Брак не состоялся: принцессу не устраивал Чезаре. Альянс с Францией готов был распасться, папа оказался в одиночестве. Александр VI чувствовал, что жизнь его в опасности, и аудиенции давал в присутствии вооруженной охраны. В Риме ходили слухи о том, что ведущие державы откажут Святейшему престолу в поддержке, и даже о возможном расколе. Французский король, однако, устроил Чезаре другой брак — с сестрой короля Наваррского, что обрадовало Александра VI, и в ответ тот поддержал притязания Людовика на Милан и вместе с Францией вступил в альянс с Венецией, всегда готовой противодействовать Милану. И снова французская армия, усиленная швейцарскими наемниками, перешла через Альпы. Милан сдался противнику, и Александр VI открыто выразил восторг, не обращая внимания на негодование Европы. В разгар войны в Рим прибыли пилигримы — праздновать юбилейный 1500-й год, но обнаружили там беспорядки, грабежи, бесчинства и убийства.
Уйдя с головой в военную карьеру, Чезаре старался взять под контроль территории Папской области, заявившие о своей автономии. Некоторые современники думали, что целью его было обретение домена или даже королевства в центральной Италии. На его кампанию уходили огромные средства из папских доходов, однажды в течение двух месяцев он истратил 132 тысячи дукатов — примерно половину среднего папского дохода, в другой раз, за восемь месяцев, ему понадобилось 182 тысячи дукатов. В Риме он вел себя как верховный владыка, как тиран, его окружали шпионы и доносчики. Чезаре отличался в воинских искусствах, одним ударом он валил быка. Он любил искусство, покровительствовал поэтам и художникам, но мог, не раздумывая, отрезать язык или руку человеку, если до него доходили слухи, что бедняга повторил о нем шутку. Один венецианец распространил клеветнический памфлет о папе и его сыне, за это его убили, а тело бросили в Тибр. «Каждую ночь, — сообщил венецианский посол, — находят четыре-пять трупов — епископов, прелатов и прочих, так что весь Рим дрожит от страха. Все боятся, что герцог их убьет». Мрачный и мстительный, герцог расправлялся со своими оппонентами самым надежным способом — сеял между ними вражду. То ли для самозащиты, то ли из желания скрыть прыщи, уродовавшие его лицо, из дома он никогда не выходил без маски.
В 1501 году на второго мужа Лукреции Альфонсо напало пять человек, но он уцелел, хотя и был сильно изранен. Лукреция преданно его выхаживала, но Альфонсо убедили, что заказчиком нападения был Чезаре и будто бы он не успокоится и отравит его. В страхе Альфонсо перестал допускать к себе врачей, но тем не менее шел на поправку. Однажды он увидел из окна ненавистного шурина — тот шел по саду. Схватив лук и стрелу, Альфонсо выстрелил в Чезаре, но не попал. Через несколько минут он был забит до смерти телохранителем герцога. Александр VI, должно быть, был напуган тигром, которого сам же и взрастил, а потому ничего не предпринял.