В 1499 году, уже при новом короле Людовике XII, вернулись французы и заявили о претензиях на Милан по праву герцогов Орлеанских. За этим стоял еще один священник, архиепископ Руанский, старший советник короля. Он и сам хотел стать папой и верил, что, дав французам контроль над Миланом, повысит свои ставки на понтификат. Роль Александра VI в новом вторжении была чрезвычайно циничной. Людовик XII хотел аннулировать свой брак с печальной хромоногой женой Жанной, сестрой Карла VIII, жениться на Анне Бретонской, вдове Карла VIII, и присоединить ее герцогство к французской короне.
Оливье Майар, францисканский духовник покойного короля, осудил намерение Людовика аннулировать брак, да и французскому народу, симпатизировавшему королеве, эта идея очень не нравилась, но Александр VI всегда с равнодушием относился к общественному мнению. Он увидел способ пополнить золотом свои сундуки и продвинуть забросившего церковную карьеру Чезаре, женив его на дочери Альфонсо Неаполитанского. Беспрецедентный отказ Чезаре от красной кардинальской шапки заставил одного венецианского летописца вздохнуть: «В Божьей церкви все теперь вверх дном». За тридцать тысяч дукатов и поддержку Чезаре папа аннулировал брак короля, разрешил ему жениться на Анне Бретонской и пожаловал красную шапку архиепископу Руана, который отныне стал кардиналом д’Амбуазом.
И в самом этом втором скандальном аннулировании брака, и в том, что за ним последовало, безрассудство проявило себя в полной мере. Чезаре, во всем своем герцогском великолепии, отправился во Францию, где обсудил с королем миланскую кампанию, основанную на поддержке со стороны папы. Александр VI вступил в партнерские отношения с Францией ради порочного сына, который, как он уверял, был ему дороже всех на свете, и этот шаг прогневал его оппонентов — семейства Сфорца, Колонна, правителей Неаполя и, конечно же, Испании. Португальские послы, выступая от лица Испании, нанесли папе визит и раскритиковали его за непотизм, симонию и профранцузскую политику. Они утверждали, что папа подвергает опасности не только Италию, но и весь христианский мир. Разумеется, они не забыли пригрозить и созывом собора в том случае, если папа продолжит держаться прежнего курса. Папа оставил все, как есть. Тогда к нему пожаловали испанские послы, якобы озаботившиеся положением церкви, но двигавшие ими мотивы — помешать Франции — были такими же политическими, как и у Александра. На совещаниях бушевали страсти, вновь звучали угрозы созыва собора и реформы. Разгневанный посол заявил Александру VI прямо в лицо, что его избрание незаконно, и он не может быть папой. В ответ Александр пригрозил бросить посла в Тибр и в оскорбительных выражениях высказался об испанском короле и королеве, обвинив их во вмешательстве в чужие дела.