Через год Карл V выпустил Франциска I из тюрьмы при включенном в договор условии, что тот откажется от своих притязаний на Милан, Геную, Неаполь и все остальное в Италии. Такое условие гордый французский король, очутившийся на родной земле, не готов был выполнять, да он и не стал. Вернувшись на трон, он начал петь осанну папе, а Климент VII дождался возможности освободить папство от тяжелой испанской руки, хотя прошлый опыт приглашения Франции в Италию оставил горький осадок. Тем не менее он принял Франциска I в Священную лигу вместе с Венецией и Флоренцией при условии, что Франциск выступит против императора, а папа простит ему нарушение данной Карлу V клятвы. Излишне говорить, что во всех этих приготовлениях приняли участие итальянские города, и когда дело дошло до войны, они потерпели сокрушительное поражение.
К 1527 году мало какая часть Италии не пострадала — гибель людей, грабежи, разрушения, голод. Те области, кого напасти обошли стороной, наживались на несчастьях других. Два английских посла, проезжавших по Ломбардии, сообщили, что «самая хорошая земля, которую все стремились посетить, сейчас так разорена, что в поле мы не видим ни одного мужчины и ни одной женщины, никакого движения, хотя в больших деревнях можно встретить пять или шесть жалких людей». В Павии дети плакали и умирали на улице от голода.
Всему этому поспособствовали неверные решения Климента VII. Рим тоже стоял на пороге войны. Имперские войска, состоявшие из германских наемных пехотинцев-ландскнехтов и испанских отрядов во главе с французским ренегатом Шарлем де Бурбоном, перешли через Альпы с целью, опередив французов, сразиться со Священной лигой и взять под контроль Рим и папство. Французская армия и в самом деле в тот год не пришла в Италию и не поддержала папу. В то же время, вероятно по подсказке Карла V, в Риме вспыхнуло восстание проимперски настроенной партии. Возглавил его ненавидевший Медичи амбициозный кардинал Помпео Колонна, который хотел убить Климента VII и силой оружия добиться от конклава собственного избрания. Его мародеры разорили город, поубивали и покалечили жителей, ограбили Ватикан, но до папы добраться не сумели: тот бежал в замок Святого Ангела, воспользовавшись тайным ходом, построенным для таких случаев Александром VI. Люди из отрядов Колонна, нарядившись в папские облачения, с важным видом расхаживали по площади Святого Петра. Последовали переговоры, мародеров с улиц убрали, папу освободили, и он тут же нарушил соглашение — собрал войско с целью наказать Колонна.