Рим вернулся к нормальной жизни. Конклав не допустил такой же ошибки и избрал другого Медичи, кардинала Джулио; тот взял себе имя кровожадного, но способного первого антипапы времен схизмы, став Климентом VII. Правление нового Климента обернулось чередой катастроф. Продолжил свое наступление протестантизм. Немецкие государства — Гессен, Брунсвик, Саксония, Бранденбург — одно за другим присоединились к лютеранской конфессии, они порвали с Римом и бросили вызов императору. Экономическая выгода от прекращения пожертвований церкви и уплаты налогов интересовала их не меньше, чем доктрина, а доктринальные размолвки, отражавшие ссору между Цвингли и Лютером, беспокоили движение с момента его зарождения. Тем временем фактически откололась датская церковь, в Швеции постепенно вступала в свои права реформистская доктрина. В 1527 году Генрих VIII попросил папу аннулировать его брак с Екатериной Арагонской, которая, к несчастью для Климента VII, приходилась Карлу V теткой. В других обстоятельствах папа мог, как и его предшественники, постановить, что в таких случаях все решает целесообразность, однако Карл V, император и король Испании, обладал большим весом, чем Генрих VIII, и папа отказал в разводе, сославшись на уважение к каноническому закону. Он принял неверное решение и потерял Англию.
Высшая власть, подобно внезапному несчастью, часто раскрывает человека, и обнаружилось, что Климент VII не так хорош, как ожидалось. Знающий и эффективный исполнитель, сделавшись папой, испытывал, по свидетельству Гвиччардини, робость, растерянность и нерешительность. Клименту VII недоставало поддержки, поскольку этот представитель Медичи разочаровал ожидания народа: он «ничего не отдает и не награждает собственностью других, а потому население Рима ворчит». Ответственность делала его «сердитым и неприятным», что и неудивительно, так как в его положении любой политический выбор оказывался неразумным и результат каждого предприятия усугублял ситуацию. «Из великого и популярного кардинала он превратился в маленького и презренного папу», — писал Веттори.
Соперничество Франции с Габсбургской Испанией отразилось на Италии. По итальянскому обычаю, настраивая одного соперника против другого, Климент добился недоверия обоих и потерял возможность альянса с какой-либо из сторон. Когда в 1524 году Франциск I возобновил войну за Милан и на первых порах достиг успеха, Климент VII, несмотря на только что подписанный договор с империей, заключил с Франциском тайный альянс в обмен на обещание короля уважать Папскую область и правителей Флоренции Медичи — ведь это и было главной заботой Климента VII. Обнаружив, что папа ведет двойную игру, Карл V поклялся лично явиться в Италию и «отомстить тем, кто нанес мне обиду, а особенно дураку папе». На следующий год в решающей битве при Павии испанцы одержали победу и взяли в плен короля Франции. После несчастья, постигшего союзника, Климент VII подписал с императором новое соглашение, надеясь втайне, что это ненадолго — Франция восстановит баланс сил и даст папе возможность маневра между двумя соперниками. Похоже, Климент VII не видел выгоды в постоянстве и считал неверность не грехом, а разумным решением, которое диктует человеку переменчивая Фортуна.