Сразу после взятия Казани, в январе 1555 года, послы сибирского хана Едигера просили царя, чтобы он «всю землю Сибирскую взял под свое имя и от сторон ото всех заступил (защитил) и дань свою на них положил и человека своего прислал, кому дань собирать».
Завоевание Казани имело громадное значение для народной жизни. Казань была хронической язвой московской жизни, и потому ее взятие стало народным торжеством, воспетым народной песней. После взятия Казани, в течение всего 20 лет, она была превращена в большой русский город; в разных пунктах инородческого Поволжья были поставлены укрепленные города как опора русской власти и русского поселения. Народная масса потянулась, не медля, на богатые земли Поволжья и в лесные районы среднего Урала. Громадные пространства ценных земель были замирены московской властью и освоены народным трудом. В этом заключалось значение «Казанского взятия», чутко угаданное народным умом. Занятие нижней Волги и Западной Сибири было естественным последствием уничтожения того барьера, которым было для русской колонизации Казанское царство.
Завоевание Казани было не следствием личного славолюбия молодого царя и не было следствием стремлений великих, но не для всех понятных, каково, например, было стремление к завоеванию Прибалтийских областей; завоевание Казанского царства было подвигом необходимым и священным в глазах каждого русского человека… так как подвиг этот совершался для охранения русских областей, для освобождения пленников христианских.
В начале 1550-х годов Астраханское ханство являлось союзником крымского хана, контролируя нижнее течение Волги. До окончательного подчинения Астраханского ханства при Иване IV было совершено два похода.
Поход 1554 года был совершен под командованием воеводы князя Юрия Пронского-Шемякина. В сражении у Черного острова русское войско разбило головной астраханский отряд, а Астрахань была взята без боя. В итоге к власти был приведен хан Дервиш-Али, обещавший поддержку Москве. И поход 1556 года был связан с тем, что хан Дервиш-Али перешел на сторону Крымского ханства и Османской империи. Поход возглавил воевода Иван Черемисинов. Сначала донские казаки отряда атамана Ляпуна Филимонова нанесли поражение ханскому войску под Астраханью, после чего в июле Астрахань вновь взята без боя. В результате этого похода Астраханское ханство было подчинено Московской Руси.
Позднее Крымский хан Девлет I Гирей предпринимал попытки отвоевать Астрахань. В 1560-х годах русские построили крепость Новая Астрахань недалеко от самого города. В это время Гирей объединился с турецким ханом Селимом. В 1569 году оба собрали войско, и к сентябрю оно достигло Астрахани. Жители мужественно оборонялись. Вскоре узнав о приближении русского войска, отказываясь зимовать в Астрахани, паша Касим вместе с турецким войском отступил. Отступил и хан, но вскоре со 120-тысячным войском опустошил Москву.