После покорения Астрахани русское влияние стало простираться до Кавказа. В 1559 князья Пятигорские и Черкасские просили Ивана IV прислать им отряд для защиты против набегов крымских татар и священников для поддержания веры; царь послал им двух воевод и священников, которые обновили павшие древние церкви, а в Кабарде проявили широкую миссионерскую деятельность, крестив многих в православие.
Войска Крымского ханства устраивали регулярные набеги на южные территории Московской Руси с начала XVI века (набеги 1507, 1517, 1521 годов). Их целью было ограбление русских городов и пленение населения. В царствование Ивана IV набеги продолжились.
Известно о походах Крымского ханства в 1536, 1537 годах, предпринятых совместно с Казанским ханством, при военной поддержке Турции и Литвы.
В 1541 году Крымский хан Сахиб I Гирей совершил поход, закончившийся безуспешной осадой Зарайска. Его войско было остановлено у реки Оки русскими полками под командованием князя Дмитрия Бельского.
В июне 1552 года хан Девлет I Гирей совершил поход к Туле. В 1555 году Девлет I Гирей повторил поход на Московскую Русь, но, не доходя до Тулы, спешно повернул назад, бросив всю добычу. При отходе вступил в сражение у села Судбищи с уступавшим ему по численности русским отрядом. На результат его похода это сражение не повлияло. Царь уступил требованиям оппозиционной аристократии о походе на Крым: «мужи храбрые и мужественные советовали и стужали, да подвижется сам (Иван) с своею главою, со великими войсками на Перекопского хана».
В 1558 году войско князя Дмитрия Вишневецкого одерживает победу над крымским войском у Азова, а в 1559 войско под командованием Даниила Адашева совершило поход на Крым, разорив крупный Крымский порт Гезлев (ныне – Евпатория) и освободив многих русских пленников.
После захвата Иваном Грозным Казанского и Астраханского ханств Девлет I Гирей поклялся вернуть их. В 1563 и 1569 годах вместе с турецкими войсками он совершает два безуспешных похода на Астрахань.
Поход 1569 года был значительно серьезнее предыдущих – вместе с сухопутной турецкой армией и татарской конницей по реке Дон поднялся турецкий флот, а между Волгой и Доном турки начали строительство судоходного канала – целью их было провести турецкий флот в Каспийское море для войны против своего традиционного врага – Персии. Десятидневная осада Астрахани без артиллерии и под осенними дождями окончилась ничем, все атаки гарнизон под командованием князя П. С. Серебряного отбил. Также неудачно закончилась и попытка прорыть канал – системы шлюзов турецкие инженеры еще не знали. Девлет I Гирей, не довольный усилением Турции в этом регионе, также скрытно мешал походу.