Проблема была еще и в том, что снаряжение экспедиции снова поручили старому недоброжелателю Христофора – Фонсеке. Тот не сильно спешил, постоянно ссылаясь на нехватку средств. Словом, Колумб мог еще не скоро отправиться в плавание, однако несколько событий сыграли ему на руку. Во-первых, стало известно, что в середине 1497 года в Индию отправилась португальская экспедиция Васко да Гамы. Конкуренция заставила испанцев торопиться. А тут еще Колумб, используя свой богатый практический опыт мореплавателя, верно предсказал дату прибытия из Фландрии австрийской невесты сына монархов (она запаздывала, и никто, кроме адмирала, точно не угадал, когда вернутся посланные за ней корабли). И тогда Изабелла вновь приняла сторону Колумба, и подготовка экспедиции была ускорена.
Старт экспедиции был дан 30 мая 1498 года. Шесть кораблей вышли из устья Гвадалквивира в открытый океан и направились к португальской Мадейре (этот маневр был сделан, чтобы избежать встречи с поджидавшими испанцев французскими корсарами, о чем Колумб знал заранее), где взяли на борт припасы, а затем направились к Канарским островам. Дальше три корабля с грузами для поселенцев, под началом Педро де Арану, Алонсо Санчеса де Карвахаля и Хуана Антонио Колумба (одного из родственников адмирала), последовали в сторону Гаити, а три корабля, руководимые самим адмиралом, отправились на юг, рассчитывая открыть земли, находящиеся южнее уже известных испанцам Антильских островов. Однако переход через Атлантику не заладился. Вначале дней десять корабли шли по направлению к бразильским берегам, но при приближении к экватору каравеллы попали в полосу штилей и резкого повышения температуры. Какое-либо продвижение вперед практически прекратилось. От жары стали портиться запасы мяса, перегревались мешки с зерном, бочки с водой и вином лопались, разрывая обручи. Из-за рассохшейся обшивки корпуса кораблей в некоторых местах начинали давать течь. «Все сразу впали в такое смутное состояние, – писал Колумб в отчете Католическим Королям, – что не нашлось человека, который решился бы спуститься под палубу, чтобы взять посуду для воды или пищу. Жара эта стояла восемь дней». Экспедиция оказалась на грани срыва. Не удивительно, что когда жара немного спала и задули ветры, Колумб решил не рисковать и изменить курс вначале на запад, а потом и на северо-запад к Антильским островам.
31 июля 1498 года, когда на судах оставалось только по одному бочонку воды, испанские каравеллы подошли к крупному острову, который был назван адмиралом Тринидадом (Троицей). Еще через какое-то время на юге была обнаружена земля, представляющая собой побережье современной Венесуэлы