О девочке заботилась сначала бабушка Альфонсина Орсини, а когда та умерла – тетя Кларисса Строцци, воспитавшая племянницу вместе со своими детьми и еще двумя Медичи – Алессандро, незаконнорожденным сыном Лоренцо, и Ипполитом, сыном Джулиано Медичи. Предполагалось, что Ипполит женится на Екатерине и будет править Урбинским герцогством, однако Флоренция взбунтовалась и изгнала всех Медичи из города – кроме восьмилетней Екатерины, о которой поначалу, скорее всего, забыли. Она оказалась заложницей: ее заперли в монастыре Святой Лючии, и потом два года она провела в разных обителях на положении почетной пленницы – впрочем, сестры-монахини как могли баловали Екатерину, «хорошенькую девочку с очень изящными манерами, вызывавшую всеобщую любовь», как записано в монастырской хронике.
Когда Екатерине было десять, Флоренцию осадили войска Карла Пятого, императора Священной Римской империи. В городе начались чума и голод, в которых поспешили обвинить Медичи – исторических «козлов отпущения» для Флоренции. Юную Екатерину даже хотели вывесить на стенах города – дабы осаждающие, ее родственники, имели удовольствие сами убить ее либо отдать на растерзание солдатам. Лишь скорая сдача города спасла Екатерину – ее взял под свою опеку ее дядя Джулио Медичи, он же папа римский Климент VII.
Девочка поселилась в Риме, в роскошном дворце Медичи, прославленном своим богатым убранством из разноцветного мрамора, прекрасной библиотекой и великолепным собранием картин и статуй. Это время было самым счастливым в жизни девочки: наконец она была в безопасности, окружена любовью и роскошью. Пока она изучала древние фолианты в библиотеке Медичи или любовалась прекрасной архитектурой Рима, ее дядя был озабочен тем, как бы повыгоднее устроить будущее племянницы: хотя Медичи и не могли похвастаться благородной голубой кровью истинных аристократов, они были достаточно богаты и влиятельны для того, чтобы юная Екатерина стала одной из желаннейших невест Европы. И пусть Урбинское герцогство досталось Алессандро, приданое Екатерины было огромным: оно состояло из 130 тысяч дукатов и обширных владений, включавших Пизу, Ливорно и Парму. И сама Екатерина, хоть и не считалась красавицей, все же была весьма привлекательна: густые темно-рыжие волосы, точеное лицо с большими выразительными глазами, в которых светился незаурядный ум, прекрасное стройное тело – правда, для того времени она считалась слишком худой и невысокой. Однако ее руки добивались, например, принц Оранский и шотландский король Яков V. Однако из всех претендентов Климент VII отдал предпочтение Генриху де Валуа, герцогу Орлеанскому – второму сыну французского короля Франциска Первого. Екатерине было всего четырнадцать, когда ее обручили с французским принцем.