Из Кульджи караван сначала двинулся по большой дороге на север — по Талкинскому ущелью, через хребет Борохоро, к озеру Сайрам-Нур, а от него на северо-восток, к озеру Эби-Нур, крупнейшему на Джунгарской равнине (площадью около 1000 кв. км) и расположенному в самом низком месте Джунгарии, на высоте всего 189 м над уровнем океана.
Караван двинулся дальше, но уже не по большой дороге, а в обход с севера озера Эби-Нур к горам Майлитау и далее на северо-восток до хребта Семистай. Лишь отсюда в середине октября повернули к Гучэну и, с большим трудом преодолев безводные пески Центральной Джунгарии, 4 ноября прибыли в Гучэн.
Путь был необычайно трудным. Безводные переходы случались по 70 и даже по 100 км. В октябре нередко схватывали внезапные морозы, но, главное, Пржевальского мучил страшный зуд тела. Этой болезнью стали страдать и другие участники экспедиции. Причина болезни была, по-видимому, в соленой пыли, висевшей в воздухе и разъедавшей кожу. Сказывалась также и общая усталость организма. В Гучэне Пржевальский испробовал самые различные способы лечения, но безрезультатно.
Решено было повернуть назад, достигнуть Зайсанского поста, чтобы вылечиться в госпитале и с новыми силами идти в Тибет. 27 ноября 1877 г. выступили в обратный путь. Ехать верхом Пржевальский не мог. Ему купили передок от русской телеги и примостили на него сиденье. Тряска была страшная. К тому же усилились холода. Целыми неделями, особенно по ночам, морозы доходили до 40° и более (ртуть в термометре замерзала). Болезнь страшно извела Николая Михайловича. Он стал нервным, все его раздражало.
20 декабря экспедиция прибыла в Зайсан. На этом закончился второй этап путешествия.
Три месяца провел Пржевальский со спутниками в Зайсане. С начала февраля болезнь стала ослабевать, припадки зуда становились реже и слабее. Однако врачи запрещали опять идти в путешествие. Несмотря на запреты врачей, в марте начинается новая подготовка к походу в Тибет.
19 марта 1878 г. экспедиция покидает Зайсан. Пржевальский надеялся, что дорогой, да к тому же весной, исчезнут последние признаки болезни. К сожалению, надежды не сбылись. Уже через несколько дней после выхода из Зайсана зуд кожи снова стал донимать Пржевальского, самочувствие его резко ухудшилось. Этому способствовало и сообщение брата о смерти матери, Елены Алексеевны, еще в июне прошлого года. Заботясь о его здоровье, родные скрывали эту печальную весть, но, узнав, что он надолго отправляется в Тибет, решили сообщить правду.
Смерть матери потрясла Пржевальского. «Теперь же к ряду всех невзгод, — записывает он в дневнике, — прибавилось еще горе великое. Я любил свою мать всей душой…