Как участник, а после смерти Джеймса Ричардсона руководитель Большой британской африканской экспедиции (1849–1855), он пересек Сахару, осуществил исследования в районе озера Чад и в не изведанной до того времени области Адамава. В заключение он отправился в Томбукту — «царицу пустыни».
Где бы Барт ни находился — в степных просторах, в раскаленной Сахаре или у озера Чад, он в отличие от некоторых других путешественников того времени всегда поддерживал дружественные отношения с местными жителями. Ему удалось подружиться со многими представителями всех социальных слоев, начиная от простого носильщика и погонщика скота и кончая эмиром или султаном, стоявшими во главе крупных держав.
Близкий к отчаянию, забытый своими «щедрыми» кредиторами, Барт оказался в самом сердце Африки в безвыходном положении; но в этот трудный час его африканские друзья предложили ему материальную и моральную помощь, что позволило продолжить экспедицию. Эту помощь Барт никогда не забывал. По возвращении из путешествия он ни в Великобритании (а Барт находился на службе у Форин офис), ни в Пруссии не нашел постоянной должности.
За унижениями, которые он вынужден был терпеть, следовали горькие разочарования и бесконечные финансовые неурядицы. Его объемный труд о путешествии, стоивший неимоверного напряжения всех сил, не был встречен с должным интересом. Слишком обстоятельное изложение материала, растянутые вставки по сугубо научным вопросам отпугивали широкую читательскую публику. Однако специалисту по Африке книга обеспечивала обилие новых фактических знаний.
Результатами исследований Барта были: выяснение особенностей ландшафтов Сахары, пересеченной им неизвестным до тех пор маршрутом; определение местоположения и протяженности возвышенности Мендип-Хилс; доказательство отсутствия связи реки Нигер с озером Чад; объяснение речной системы в районах Багирми и Адамава; исследование течения Нигера между Томбукту и Саем и открытие заново реки Бенуэ. Сюда следует присовокупить геоморфологические, а также климатологические исследования и гидрологические изыскания, которые позволили судить о водном режиме и речных путях. Наконец, картографическая съемка населенных пунктов впервые дала объективную картину доколониального быта и культурного развития народов, по чьим землям проходила экспедиция.
Вершиной заслуг Генриха Барта был его новаторский труд в области исторической этнографии. Исследуя хронику «Тарих ас-Судан», Барт показал культурную традицию долины Нигера. Что касается лингвистики, то научные труды Барта, который мог изъясняться на арабском и семи африканских языках, легли в основу создания учебников по языкам хауса и канури.