Во время правления брата Мария старалась избегать королевского двора, который сделался центром реформационных начинаний. Она осталась верна католичеству и не скрывала этого. В ее доме служили запрещенные в стране католические мессы. Она позволяла себе многое, уверенная в защите своего родственника, императора Карла V, который грозил начать войну в случае ограничения религиозной свободы Марии. На закате правления Эдуарда ее кандидатура на наследование престола была под вопросом. Игравший одну из главных ролей при дворе Джон Дадли, герцог Нортумберленд, предвидел скорую смерть больного короля и стремился сохранить свое влияние. Он не мог допустить, чтобы королевой стала Мария, поэтому убедил короля внести изменения в закон о наследовании. Тогда наследницей объявили леди Джейн Грей, правнучку Генриха VII, которая вышла замуж за сына Джона Дадли, Гилфорда. Через четыре дня после смерти короля, 10 июля 1553 года, Джейн была провозглашена королевой. Ее сторонники намеревались арестовать Марию и Елизавету, но извещенная о смерти брата Мария успела покинуть свой дом и 9 июля была провозглашена королевой в Норфолке. Вскоре, получив серьезную поддержку, она триумфально вступила в Лондон. Государственный переворот Дадли не удался. Молодая узурпаторша была приговорена к смерти.
Одной из главных целей, поставленных Марией Тюдор при вступлении на престол, стало возвращение страны в лоно Католической церкви. Она хотела устроить похороны брата по католическому обряду, хотя ее отговаривал сам Карл V, с которым она обсуждала многие замыслы. Через несколько дней после коронации парламент признал брак ее родителей действительным. Упразднен был свод религиозных законов времен Эдуарда VI, восстановлены «Шесть статей» 1539 года, налажены отношения с Римом, освобождены несколько заключенных католиков. Сильных протестов это не вызвало, поскольку Мария оставила конфискованные отцом церковные богатства в частном владении.
Проблемой было замужество королевы и наследование трона. Правда, сама она говорила, что, если бы была частным лицом, предпочла бы провести остаток дней в девичестве, однако никогда ранее незамужняя женщина не занимала английский трон. Мария решила выйти замуж за Филиппа, сына императора Карла V и будущего короля Испании. Ее выбор вызвал протесты со стороны подданных. Даже часть католиков опасалась того, что страна окажется зависимой от Габсбургов. Чтобы избежать этого, в брачном договоре было ограничено участие Филиппа в управлении государством. Тем не менее вспыхнуло восстание под предводительством Томаса Уайетта. Мария проявила мужество, нашла поддержку у лондонцев, и бунт был подавлен, а его предводитель схвачен и казнен. Бунт имел трагические последствия и для Джейн Грей и ее семьи, хотя Мария до последнего рассчитывала на то, что приговоренная, к которой она питала теплые чувства, изменит свои убеждения.