Главным последствием войн с Францией в 20-е гг. стало благоприятное для Габсбургов изменение баланса сил в Италии: около 40 процентов территории страны оказалось под их непосредственным владычеством, а многие североитальянские князья стали вассалами или союзниками императора. Армия Карла V наводила страх на Италию. Особенно дурную славу его солдатам, да и самому монарху, принесла Sacco di Roma — разграбление императорскими войсками Рима в марте 1527 г.
Франция, впрочем, не думала сдаваться. В 30-е гг. между Франциском и Карлом вновь вспыхнула война, на сей раз из-за Миланского герцогства. Несколько лет спустя император решил нанести упорному противнику последний удар, вторгшись в 1544 г. с большой армией в саму Францию. Наступление на Париж оказалось удачным, и перепуганный Франциск вновь согласился на невыгодный мир, подписанный в Крепи. Впрочем, в тот момент Карл не мог чувствовать себя стопроцентным победителем: поддержка Франции была необходима ему на новом этапе борьбы с протестантами в Германии, поэтому император согласился на предложенную королем династическую комбинацию — брак герцога Орлеанского с одной из габсбургских принцесс. Однако герцог вскоре умер, а предложенную Францией замену в лице принца Генриха (будущего Генриха II) император неблагоразумно отверг.
Так Карл V упустил последний шанс заключить прочный мир с Францией. Это был серьезный промах императора: вскоре военная мощь французов возродилась, и в 50-е гг. новый король Генрих II продолжил борьбу. Только в апреле 1559 г., когда Карла V уже не было в живых, мир в Като-Камбрези положил конец многолетним войнам Франции с империей и Испанией. Так и не была выполнена максималистская программа Меркурино Гаттинары, первого канцлера императора Карла, добивавшегося уничтожения Франции как великой державы и превращения ее в покорного вассала габсбургской imperia universalis.
Немногим успешнее шли дела императора на восточном фланге, где его противником была Османская империя, переживавшая в XVI столетии период наивысшего военно-политического подъема. После взятия султаном Сулейманом Белграда (1521) и победоносной для турок битвы у Мохача (1526) турецкая экспансия на юго-востоке Европы приняла устрашающие размеры. Фердинанд I, преемник Ягеллонов, унаследовал лишь западную часть Венгерского королевства (так называемая «королевская Венгрия»). На востоке было создано Трансильванское княжество, вассал Турции, не признавшей права Габсбургов на венгерскую корону. Третья часть расчлененной страны («турецкая Венгрия») перешла под непосредственное управление правительства Османской империи. В 1529 г. османские полчища подступили к стенам Вены, Но защитникам города удалось отбить оба штурма, предпринятые турками. Зато в 1541 г. османы взяли столицу Венгрии — Буду, которая оставалась под их властью более 140 лет.