В это время Джованни Медичи, с которым Микеланджело когда-то жил под одной крышей, был избран папой под именем Льва X. Он всячески препятствовал продолжению работы над гробницей Юлия II (делла Ровере), к семье которого относился враждебно. В результате проект пришлось упрощать еще несколько раз, работа растянулась на несколько десятилетий, доставив мастеру много неприятностей.
В 1516 году Микеланджело снова во Флоренции. По заданию Льва X, а затем Климента VII (Джулио Медичи) проектирует и начинает строительство фасада церкви Сан Лоренцо, Капеллы Медичи рядом с ней, работает над Библиотекой Лауренциана. Но все эти работы прерываются, когда в 1526 году Медичи были вновь изгнаны из города. Для Флорентийской республики, провозглашенной уже в последний раз, Микеланджело, назначенный главным инженером укреплений, поспешил выполнить планы оборонных сооружений, но предательство и интриги способствовали скорому падению республики. Ему пришлось скрываться в Венеции, откуда он пишет другу: «… когда я находился на крепостном валу у Сан-Николо, кто-то шепнул мне на ухо, что нет возможности дольше оставаться во Флоренции. Он вернулся со мной вместе домой, начертил мне план дороги и покинул меня только тогда, когда я уже был вне города, доказав мне, что все это будет для моего блага. Был то Бог или дьявол – я не знаю». Как гражданин свободной Флоренции, он тяжело переживал унижение своей родины, хотел уехать во Францию.
«Мир – в слепоте: постыдного урока
Из власти зла не извлекает зрак,
Надежды нет и все объемлет мрак,
И ложь царит, и правда прячет око».
Папа помиловал его, поручив закончить строительство капеллы Медичи.
Капелла полностью выполнена по его проекту, и ее архитектурное и скульптурное решения дополняют друг друга, сливаясь в единое целое. Замысел реализован не полностью, хотя осуществленное дает довольно точное представление о нем, но художник уже не мог внести в задание то чувство привязанности, которое он испытывал к своему первому покровителю Лоренцо Медичи Великолепному. Двойная гробница «Великолепных», Лоренцо и его брата Джулиано, убитого в 1478 году, решена лаконично, над ней возвышается Мадонна, как Вечный Свет, которая потрясена чудом явления Младенца и прозрением его судьбы, и святые покровители семьи Медичи – Косьма и Демиан.
Каждая из гробниц герцогов разделена на два яруса выступающим карнизом. В нижней части расположены саркофаги с телами покойных. На них, как символы скоротечности и дуальности всего земного, в зрительно неустойчивом равновесии расположены тяжелые фигуры: Вечер и Утро, Ночь и День.