Решающим столкновением между Римом и самнитами была 2 Самнитская война (328–304 гг.). После тяжелой войны в Самний (327–322 гг.), римляне потерпели серьезное поражение. В Кавдинском ущелье римская армия была блокирована самнитами, разоружена и проведена под ярмом. После Кавдия римляне долго не решались атаковать Самнитские горы. Теперь пришлось полностью изменить тактику. В 320–317 гг. римляне закрепились в Апулии, а в 316–313 гг. операции были перенесены в Кампанию, где обе стороны пытались вырвать инициативу друг у друга. К 311 г. римляне выиграли борьбу за Капую, с 311 г. началось медленное наступление на Самний, тогда же открылся новый фронт на севере. Этруски атаковали римские колонии. Впрочем, уже в 310 г. талантливый римский полководец Кв. Фабий Руллиан заставил этрусков заключить мир, а в 308 г. сдались главные противники Рима, Тарквинии и Вольсинии. В 310–306 гг. римские армии постепенно углублялись вглубь Самния, а самниты несколько раз прорывались в Кампанию и Лаций. В 305 г. пала столица самнитов Бовиан, а в 304 г. война закончилась. Хотя римляне заняли только область верхнего Лириса, военная мощь самнитов была сломлена.
После победы над самнитами, римляне продолжили уже мирное наступление. Небольшие народы сдавались без боя или вступали в союз с Римом. В 304 г. римляне разгромили восставших эквов, тогда же сдались пелигны, союзниками Рима стали марруцины, френтаны и марсы, в 302 г. был заключен союз с вестинами, в 299 г. — с пицентами. Римское продвижение в Лукании вызвало 3 Самнитскую войну (298–290 гг.). Преимущество Рима было бесспорно. Уже в первый год консул Гней Фульвий вторгся в Самний, разбил противника и взял Бовиан. Походы римских армий под командованием двух выдающихся полководцев, Кв. Фабия Руллиана и П. Деция Муса, привели к опустошениям Самния и поставили самнитов на грань разгрома. В 295 г. в Италии появились галлы, к ним присоединились этруски, на соединение выступили главные силы самнитов во главе с Гелием Эгнацием. Против них двинулась римская армия во главе с Фабием и Децием. Битва при Сентине была самым большим сражением Самнитских войн. Силы коалиции были разбиты, немалые потери понесли и римляне, но остановить их было уже невозможно. В 293 г. самниты были снова разбиты при Аквилонии. Римские вторжения в Самний продолжались, а в 290 г. консул Маний Курий Дентат заставил самнитов капитулировать.
Римские армии продолжали триумфальный марш по Италии. Одновременно с Самнитскими войнами была занята большая часть Этрурии, союзниками Рима стали Вольсинии, Перузия и Арреций. Победитель самнитов, Курий Дентат, подчинил сабинян. Римляне вышли к галльским границам, на севере появились колонии Сена и Адрия. Это была первая война с галлами, где наступающей стороной были римские легионы. В 284 г. Курий Дентат разбил сенонов и занял их территорию, в 283 г. с севера вторглось войско бойев, однако у Вадимонского озера консул Корнелий Долабелла нанес им сокрушительное поражение. В течение двух последующих десятилетий римляне вышли к долине Пада и закрепились в Этрурии.