По рекомендации Ушакова в 1792 году Дмитрий Николаевич был назначен командиром корабля «Александр Невский». А через четыре года Сенявин был произведен в капитаны 1-го ранга и назначен командиром 74-пушечного линейного корабля «Святой Петр». На нем он участвовал в Средиземноморской экспедиции Ушакова Ф.Ф. в 1798—1799 годах, предпринятой с целью ограничения захватнической политики Франции. Действия Сенявина в этом походе заслужили высшую оценку Ушакова. При овладении Ионическими островами Дмитрий Николаевич командовал объединенным русско-турецким отрядом. Его решительные действия при захвате крепости на о. Св. Мавры были высочайше отмечены орденом Святой Анны 2-й степени и чином капитана генерал-майорского ранга. В тяжелом сражении за остров и крепость Корфу «Святой Петр» являлся флагманским кораблем эскадры, а Сенявин был ближайшим помощником командующего в организации успешного штурма. Действия Дмитрия Николаевича в Средиземноморье принесли ему широкую известность и заслуженный авторитет.
По возвращении эскадры Ушакова Ф.Ф. в Севастополь в 1800 году Сенявина Д.Н. назначили командиром Херсонского порта, а через три года он был произведен в контр-адмиралы и стал командиром порта в Севастополе. В 1804 году Сенявин назначается флотским начальником в Ревель, где он и находился до 1805 года В этом году Дмитрий Николаевич был поставлен во главе русской эскадры, отправлявшейся в Средиземное море для боевых действий против наполеоновской Франции. В августе 1805 года Сенявин получил чин вице-адмирала и назначение главнокомандующим русских вооруженных сил на Средиземном море. В сентябре 1805 года из Кронштадта он во главе эскадры отправился на защиту Ионических островов как базы русского флота. В декабре 1806 года Турция объявила войну России, в боевые действия вступил и русский флот на Средиземном море. 10—11 мая 1807 года произошло знаменитое Дарданелльское сражение. 19 июня у полуострова Афон Сенявин нанес турецкому флоту сокрушительное поражение. За блестящую победу в Афонском сражении Сенявин был награжден орденом Святого Александра Невского.
После заключения Тильзитского мира (1807) вице-адмирал Сенявин Д.Н. получил приказ государя Александра I оставить Архипелаг, передать Ионические острова и другие русские опорные пункты на Средиземном море французам, а Тенедос – Турции, фактически зачеркнув все победы флотоводца. Эскадру император указал возвратить в Россию. 9 сентября эскадра Сенявина, в составе десяти кораблей и трех фрегатов, покинула Корфу, направляясь на родину, но сильный встречный ветер, перешедший в шторм, заставил вице-адмирала в конце октября зайти в Лиссабон. По Тильзитскому миру Россия присоединилась к континентальной блокаде Англии. В Лиссабоне русская эскадра с моря оказалась блокированной подошедшим английским флотом, с суши приближались французские войска, которые через месяц заняли город. Сенявин Д.Н. отказался выполнить указ своего государя об исполнении всех предписаний французов, провел самостоятельные и не согласованные с русским правительством дипломатические переговоры с англичанами, после которых наша эскадра была интернирована и доставлена в Портсмут, где должна была находиться до заключения мира между Англией и Россией. Тем самым Дмитрий Николаевич сумел сохранить русские корабли.