Караваджо как бы предчувствовал, что скоро его жизнь изменится самым коренным образом. Хотел ли он обезопасить себя финансово на будущее или просто оставить как можно больше славы о себе — кто знает…
В 1606 году в жизни художника произошел резкий перелом. В мае 1606 года, после ссоры во время игры в мяч, Караваджо убил своего противника. Согласно одним историческим источникам, это была дуэль. Согласно другим, он убил его ударом в лицо за оскорбление, которое не смог вынести. Так или иначе, соперник по игре в мяч первым оскорбил художника, начав насмехаться над ним и обвинив его в нечестной игре, в мошенничестве. Бешеный нрав Караваджо просто не мог этого вынести: его буйная вспыльчивость давно уже была известна всем и даже вошла в пословицу. Ссора и закончилась тем, чего следовало ожидать — убийством.
Существует еще одно мнение о том, что эта ссора была организована специально. Организовали ее завистники Караваджо, менее известные и удачливые художники, с целью дискредитировать его, отправить в тюрьму и таким образом расчистить для самих себя путь к крупным заказам. Для этого было решено сыграть на вспыльчивости Караваджо. Рассчитывали, что после оскорбления тот уже не сможет себя сдержать. Успех этого плана превзошел все ожидания…
Подобная версия выглядит очень правдоподобно. Ведь в то время Караваджо действительно был самым известным художником и получал заказов больше всех остальных. А черная зависть в мире людей искусства способна на любое коварство и подлость. Надо сказать, что планы испортить жизнь какой-либо знаменитости, организовав грязный скандал с оттенком уголовщины, отлично работают и сегодня, в современном XXI веке. Главное — правильно рассчитать слабости знаменитости: на что клюнет, какой провокации поддастся.
За убийство, даже на дуэли, полагалась смертная казнь. Узнав, в какую беду попал художник, его друзья и покровители помогли ему бежать из Рима. Главным организатором плана был Асдрубале Маттеи. Под покровом ночи он помог Караваджо выбраться из замка через подземный ход. В окрестностях Рима его ждала оседланная лошадь. Асдрубале посоветовал бежать в Неаполь, а оттуда перебраться в сильную, защищенную Мальту, крепость рыцарей.
Едва художник покинул границы Рима, спеша скрыться в ночной темноте, покровительство кардиналов и знатных особ закончилось для него навсегда. Он и сам чувствовал, что звезда его закатилась, и что судьба ведет его в самый мрачный период его жизни, который закончится смертью.
В Риме он был заочно приговорен к смертной казни. Но его друзья, в первую очередь маркиз Джустиниано и Асдрубале Маттеи, пытаясь его спасти, распустили слухи о том, что Караваджо умер. По одним слухам, его убили родственники убитого им человека, стремясь отомстить за смерть. По другим — он умер от болотной лихорадки. Его подобрали странствующие монахи в лесу в полумертвом состоянии и похоронили в одном из захолустных монастырей.