Картины Караваджо в Риме не понравились. Стиль его заметно отличался от стилей уже признанных мастеров. Первое время Караваджо очень сильно нуждался. Он был вынужден поступить подмастерьем в мастерскую довольно посредственного, но бывшего в большой моде в Риме художника Чезари Д’Арпино. По контракту Караваджо выполнял на картинах изображения фруктов и цветов. Позже именно Караваджо открыл для итальянской живописи жанр натюрморта. В мастерской он познакомился с другим известным художником — Антиведуто Грамматика. Этот художник стал делиться с ним своими заказами, и благодаря его помощи Караваджо стал приобретать известность.
А через некоторое время Караваджо познакомился с очень богатым аристократом, маркизом Винченцо Джустиниани. Маркиз на всю жизнь стал одним из главных поклонников живописи Караваджо и коллекционером его картин. Благодаря его протекции художник смог попасть в высший свет, получить множество заказов и разбогатеть. Он больше не нуждался в работе в чужой мастерской, став известным и признанным мастером.
В 1594 году Караваджо переехал во дворец одного из своих покровителей кардинала дель Монте, где жил и работал около пяти лет. Но в 1595 году, несмотря на солидные рекомендации, Караваджо было отказано в приеме в Академию святого Луки. Главным противником приема Караваджо в академию был ее президент Федерико Цуккаро. Он считал, что эффекты живописи Караваджо были следствием не мастерства художника, а его экстравагантного характера. А успехом его картины были обязаны лишь своему «оттенку новизны», которую высоко ценили богатые покровители.
Конец XVI и начало XVII веков стали периодом высшего расцвета таланта Караваджо, а также его благосостояния. Именно в этот период он создал одно из своих лучших полотен — «Взятие Христа под стражу» или «Поцелуй Иуды». Он был приглашен в замок знатного итальянского семейства Маттеи, где специально для художника в одном из просторных залов была оборудована мастерская. В этой мастерской для владельца замка Асдрубале Маттеи Караваджо и создал «Поцелуй иуды». Во время работы Караваджо часто беседовал со своим заказчиком.
По некоторым историческим свидетельствам, однажды он сказал что «давно мечтал изобразить печальную историю величайшего коварства и предательства. Путь страдания — удел души художника, но картины его должны служить свету». Также он намеренно изобразил себя одним из учеников Христа, показывая, что каждый человек как бы является соучастником распятия Христа в большей или меньшей степени.
Картина произвела настолько большое впечатление, что старший брат заказчика, богатый банкир Чириако Маттеи, затаил на него зло. По совету Асдрубале Караваджо написал копию полотна и преподнес картину в подарок брату-банкиру. Это, конечно, было авантюрой, но по своему характеру Караваджо был склонен искать самые нестандартные ходы. Позже, когда успех картины превзошел все ожидания, он сделал еще две копии, причем одну выполнил сам, а другую — его ученик и подмастерье. Две этих копии были сделаны уже не для подарка, а исключительно для коммерческой выгоды. Копии были проданы за большие деньги.