В 1521 г. Россию наметили сокрушить совместным ударом. Крымские эмиссары сплели заговор в Казани. Мехмет-Гирей направил туда своего брата Сахиб-Гирея с отрядами воинов. Ставленника Москвы Шаха-Али свергли и изгнали, Сахиб-Гирей сел на казанский престол. А к крымцам Сигизмунд послал корпус литовской шляхты. Евстафий Дашкевич участвовал в переговорах с Мехмет-Гиреем и соблазнил своих казаков тоже подключиться к набегу, расписал, какие богатства ожидают победителей в Москве. Крымская орда с литовцами и казаками Дашкевича и казанская вторглись одновременно с двух сторон, проломили пограничную оборону. Московский государь спешно собрал на Оке войско, поручив командование своему брату Андрею Старицкому и Дмитрию Бельскому. Но они действовали отвратительно, а при атаке татар первыми побежали.
Армия была разбита, крымский и казанский ханы соединились под Коломной и двинулись на Москву. Василий III выехал в Волоколамск, отзывал войска с литовского фронта. А в столице люди стекались в Кремль, молились о спасении, устроили крестный ход с Владимирской иконой Божьей Матери. Враги обложили город, ханы остановились в царском селе Воробьеве, любуясь с высот на лежащую перед ними Москву. Тех, кто сунулся к Кремлю, остановила русская артиллерия. Но обнаружилось, что к осаде город не готов, в нем было мало пороха, продовольствия, и бояре выслали к Мехмет-Гирею делегацию с богатыми дарами. Хан тоже не хотел осаждать сильную крепость. Понимал, что это приведет к большим потерям, а тем временем подойдет великий князь с ратью, и дело может плохо закончиться. Поэтому он удовлетворился дарами, но вдобавок потребовал, чтобы Василий III признал себя данником Крыма. Бояре без ведома государя поспешили выдать такую грамоту, скрепив ее великокняжеской печатью.
Татары с литовцами и отрядами Дашкевича удалились от Москвы, а на обратном пути решили ограбить Рязань. Ворваться в город задумали обманом: объявили, что великий князь признал поражение и заключен мир. Однако воевода Хабар Симский (кстати, тоже казачьего рода, он вел происхождение от князя касогов Редеди) перехитрил врага. Попросил показать ему грамоту, а когда получил ее в свои руки, отогнал неприятелей огнем орудий. В общем, и Рязани не досталось, и ценного документа лишились. На выручку уже спешил Василий III с полками, подошедшими с западных границ, и ханы со своими союзниками предпочли убраться. Но добычи награбили немало и пленных угнали множество. Русскими были переполнены рынки Кафы, Казани, Астрахани. Цена на рабов резко упала, их сбывали сразу десятками и сотнями. А престарелых, больных и прочих «нетоварных» пленников крымцы отдавали своим детям, чтобы потренировались убивать людей.