По преданию, земли для строительства монастыря пожертвовал боярин Степан Васильевич Ховрин, который затем постригся в монахи и в иночестве взял имя Симон. Отсюда и произошло название обители.
В 1771 году по распоряжению императрицы Екатерины II Симонов монастырь был закрыт. Как раз в это время в Москве распространилась эпидемия чумы, и монастырь превратили в чумной изолятор. Своим возвращением обитель обязана графу Алексею Мусину-Пушкину, который в 1795 году ходатайствовал о восстановлении Симонова монастыря в своем исконном качестве. Его прошение было удовлетворено, и монастырь вернулся к своей привычной жизни.
До нашего времени сохранились новые монастырские стены и часть башен, построенных в 1639 году. При обновлении монастырского ограждения в состав нового архитектурного комплекса вошли и фрагменты старой крепости, сооруженной Федором Конем. Протяженность монастырских стен равнялась 825 м, а высота – 7 м.
В 1832 году было принято решение строить новую колокольню на средства, пожертвованные купцом Иваном Игнатьевым. Закончено строительство колокольни было в 1839 году, после чего на ней были установлены колокола, самый большой из которых весил 1 000 пудов. На четвертом ярусе колокольни были установлены часы. Колокольня Симонова монастыря являлась одним из самых высоких зданий Москвы и представляла собой архитектурную ценность.
В 1923 году в Симоновом монастыре открылся музей, который работал вплоть до 1930 года. Директором музея был Василий Иванович Троцкий, который разрешил проводить службы в одном из храмов с условием, что монастырская община будет предоставлять ему В старину Симонов сторожей и дворников.
В старину Симонов монастырь был одним из самых почитаемых во всей России, и многие делали большие материальные пожертвования.
В январе 1930 года специальная правительственная комиссия приняла решение, что некоторые из древних монастырских построек можно оставить в качестве исторических памятников, а собор и стены нужно снести. Пять из существующих шести церквей, колокольня, надвратные храмы и другие постройки были взорваны, все стены, кроме южной, были разрушены, кладбище монастыря было разорено и использовано в качестве свалки. Затем на этом месте находился гальванический цех, а позднее – столярный цех. На месте взорванных храмов в 1932–1937 годах построили Дворец культуры ЗИЛа.
В начале 1990-х годов Симонов монастырь был возвращен церкви, и началось его медленное возрождение.
До наших дней сохранилась лишь небольшая часть построек Симонова монастыря. От монастыря уцелела лишь южная стена с тремя башнями: угловая «Дуло» (четыре боевых яруса, каменный шатер, двухъярусная смотровая вышка), пятигранная «Кузнечная» и круглая «Солевая». Также сохранились «новая» трапезная с церковью Святого Духа, построенные в 1677–1683 годах; братский корпус XVII века, «старая» трапезная палата, существовавшая с 1485 года; мастеровая палата и хозяйственная постройка – «солодежня», или «сушило».