Митрополит Петр преставился в 1326 году и был похоронен в Успенском соборе Кремля. Вскоре на его могиле начались исцеления, в связи с чем Константинопольский Вселенский собор в 1339 году канонизировал митрополита. Так святитель Петр стал первым московским святым. В честь него Иван Калита переосвятил храм апостолов Петра и Павла во имя святителя Петра митрополита Московского, после чего монастырь стал именоваться Петровским.
Монастырь защищал Москву с севера, входил в северное кольцо монастырей-форпостов вместе со Страстным, Никитским, Рождественским, Сретенским и Ивановским.
В конце XV века Великий князь Василий III задумал украсить Москву каменными зданиями и храмами, для этого пригласил в Москву итальянского архитектора Алевизио Ламберти ди Монтаньяно, или, как его звали на Руси, Алевиза Фрязина Нового. Итальянский зодчий построил в Москве одиннадцать православных храмов, в том числе Архангельский собор Кремля, собор в честь Смоленской иконы Божией Матери Новодевичьего монастыря и собор во имя Петра Митрополита Петровского мужского монастыря на селе Высоком.
Во времена борьбы за власть с сестрой – царевной Софьей – Петр активно укреплял Высоко-Петровский монастырь, чтобы создать себе укрытие.
На данный момент собор митрополита Петра, построенный в 1514–1517 годах, считается старейшим строением монастыря и является одним из ранних образцов столпообразных храмов в русском зодчестве. На настоящий момент в Москве это единственный храм такого типа.
Последняя четверть XVII века охарактеризовалась расцветом Высоко-Петровского монастыря. Произошло это благодаря покровительству бояр Нарышкиных, родственников Петра I по материнской линии. Их московский двор соседствовал с монастырем, а позже и вошел в комплекс Высоко-Петровского монастыря – ныне это так называемые Нарышкинские палаты. Обитель была любимым местом молитвы семьи Нарышкиных, в том числе Натальи Кирилловны, матери Петра I.
В 1684 году братия Боголюбского монастыря подарила юному Петру список с чудотворного образа Боголюбской иконы Божией Матери. По велению царя в 1684–1685 годах на месте деревянной Покровской церкви возводится каменная пятиглавая церковь во имя Боголюбской иконы Божией Матери. Своды этой церкви стали усыпальницей рода Нарышкиных, здесь были похоронены 18 родственников Петра I.
В память о погибших во время стрелецкого бунта 15 мая 1682 года дядьях Петра – Ивана и Афанасия – в 1690-х годах по велению царя строятся Святые врата с надвратным храмом Покрова Богородицы и двухъярусной колокольней. На территории южного двора обители Петр приказал соорудить братские кельи с церковью для монахов, чтобы молились за погибших родственников.