Перейдя к политическим вопросам, она с необычайной для женщины ее возраста проницательностью поздравила Александра с успехом его переговоров с королем Альфонсо. Встреча состоялась 14 июля 1494 года в Виковаро, близ Тиволи. Затем Лукреция выразила надежду на заключение соглашения с Колонной.
Несмотря на оптимистичный тон письма Лукреции, положение Александра в Риме становилось все опаснее. Главный его враг и соперник в папском окружении, Джулиано делла Ровере, бежал во Францию и потребовал созыва церковного собора, чтобы сместить Александра по обвинению в симонии. «Если кардинал Джулиано сделается союзником Франции, — написал 2 мая миланский посол Стефано Таберна, — против папы будет выковано мощное оружие». 17 марта Карл VIII объявил о своем намерении войти в Италию. Новость о том. что Джулиано стал его союзником, и его призыв созвать церковный собор серьезно обеспокоили Александра. В конце июня Асканио Сфорца бежал в Рим, присоединился к Колонне и сумел отговорить его от союза с Неаполем. Асканио тоже потребовал созыва собора с целью смещения папы. Александру угрожали со всех сторон. На встрече 14 июля с королем Альфонсо Неаполитанским решили, что глава клана, Вирджинио Орсини, должен оставаться в Римской Кампании и не выпускать из вида Колонну, а неаполитанские войска под командованием старшего сына Альфонсо, Феррантино, при поддержке союзников, флорентийцев, направятся на север. Короля Франции все это не остановило: уверенный в нейтралитете Венеции и Милана, он перешел границу Франции и Савойи и двинулся в южном направлении.
Сколь бы сложным ни было положение, Александра не оставляло желание увидеть любовницу. Джулии Фарнезе тоже было нелегко. Ее муж, Орсино Орсини, вряд ли был доволен скандальной связью жены с папой. Под предлогом болезни он остался в Читта-дель-Кастелло, к неаполитанской армии не присоединился, а настаивал, чтобы Джулия вернулась к нему в Бассанелло. Александр же потребовал от Вирджинио Орсини, чтобы Орсино явился в военный лагерь герцога Калабрии. Папа пригрозил отдать Остию врагам рода Орсини — клану Колонна и Савелии, и в отношении своего несчастного родственника Вирджинио вынужденно принял сторону Александра. 21 сентября 1494 года Вирджинио под диктовку написал письмо Орсино (в секретных архивах Ватикана сохранился черновик, написанный рукой папы). Сначала письмо приписывали Александру, однако по смыслу и тому, что отправлено оно было из Монтеротондо, крепости Орсини, следует: текст был предварительно согласован во время римской встречи. Александр просто сохранил черновик в своем архиве.