Иван III успешно противостоял и внутренним семейным конфликтам. Его первая супруга, в девичестве тверская княжна, Мария Борисовна умерла, когда князь был еще совсем молод, оставив ему сына Ивана Молодого. Летопись объявляет причину скоропостижной смерти молодой 22-летней женщины — «от смертнаго зелия»[14]: тело великой княгини сильно распухло, хотя похоронили ее уже на следующий день после смерти. Иван III провел расследование и выяснил, что незадолго до этого девки, прислуживавшие Марии Борисовне, носили ее пояс к ворожее, чтобы наложила заклятье (это был вполне нормальный способ лечения различных женских болезней). В 2001 г. склеп великой княгини Московской Марии вскрыли, и химики, сделав анализ сохранившихся останков, обнаружили, что в теле молодой княгини было значительно превышено содержание ртути, свинца, цинка и прочих элементов. Видимо, сказывалось систематическое отравление: она почувствовала себя больной и обратилась за помощью к знахарке. Кому нужна была смерть Марии Борисовны, неизвестно, но вскоре начались переговоры по вопросу о его новой женитьбе…
Иван III женился на Софье Палеолог, племяннице последнего византийского императора. Конфликт назрел по вопросу о наследовании престола великокняжеского: наследник Иван Молодой умер, оставив деду внука — Дмитрия Ивановича. Именно его Иван III называл при жизни своей наследником и венчал на престол. Смерть Ивана Ивановича также вызывает вопросы у историков. Известно по материалам летописей, что он страдал болезнью ножных суставов (артрит или подагра). Ко двору Ивана III, первым открывшего для Руси дипломатические отношения с Западной Европой (при нем Русь установила связи с Данией, Италией и пр.), приезжало множество иностранцев, в том числе и некий лекарь Леон из Венеции, кстати, по национальности еврей. Он-то и взялся лечить наследника престола; наряду с традиционными средствами (прогревание больных и опухающих суставов своего рода грелками — кувшинами с горячей водой) Леон использовал и дополнительные: давал княжичу Ивану пить какое-то зелье. Через короткое время Иван скончался в возрасте 32 лет, врач, конечно, был казнен по приказу великого князя: ему отрубили голову. Если смерть матери Ивана непонятно кому была нужна, то здесь версия одна: ко времени смерти наследника его отец был уже женат вторично, и Софья, дама волевая и с амбициями, вполне могла приложить к отравлению пасынка руку.
Софья выступила против этого самоуправства: она желала власти сыну своему и попала в опалу вместе с ним; ее приближенные были казнены. Ситуация изменилась через год: Софья вновь вошла в милость и вернула престол Василию, который был назначен еще при отце его соправителем.