Инструментом для этого стала Католическая лига, основанная в 1576 г. под предлогом защиты католицизма от кальвинизма, но к 1586 г. полностью попавшая под влияние семейства Гизов и превратившаяся в политическое орудие, с помощью которого оно надеялось захватить власть, возможно подчинив Францию владычеству Испании и, разумеется, навязав ей государственный католицизм.
Мать Генриха III, Екатерина Медичи, пыталась быть посредником между сыном и герцогом Гизом, но по приказу Генриха, возмущенного подчеркнуто вызывающим поведением Гиза, герцог был убит в Блуа 23 декабря 1588 г. За этим последовало убийство его брата, кардинала де Гиза, случившееся днем позже, в сочельник. В обязанности главного прево входил арест собравшихся в Блуа могущественных сторонников Лиги, теперь возглавляемых третьим из братьев Гизов, герцогом Майенским. Когда в январе 1589 г. умерла Екатерина Медичи, Сорбонна, не обладавшая какими-либо юридическими полномочиями, высказала свое мнение о том, что Генрих III утратил все свои права на корону. Преданность ему сохраняли только Бордо, Кан, Блуа, Тур, Сомюр и некоторые города в нижнем течении Луары.
Генриху III пришлось обратить взгляд на Генриха Наваррского как на своего законного преемника, несмотря на приверженность последнего кальвинизму. Когда Генрих III сам был убит 2 августа 1589 г. в Сен-Клу, где он готовил нападение на Париж с целью отобрать его у Лиги, Франсуа де Ришелье был одним из первых, кто признал гугенота Наваррского новым королем, как только тот пообещал вновь перейти в католическую веру. Франсуа как главный прево должен был находиться в лагере Генриха III в момент его убийства и вершить суд над телом немедленно умерщвленного убийцы Жака Клемана.
Франсуа становился все ближе к Генриху Наваррскому, чье военное положение поначалу казалось почти безнадежным. Однако 21 сентября под Арком Генрих одержал победу, имея 7000 человек против тридцатитысячной армии герцога Майенского, после чего начал покорять города — Ле-Ман, Байе и Лизье. К концу 1589 г. его позиции укрепились, хотя он по-прежнему отчаянно нуждался в лояльности своих сторонников-гугенотов. Франсуа участвовал в кампаниях 1589 и 1590 гг. вместе с Генрихом Наваррским и продолжал выполнять для него секретные дипломатические поручения. Как показывают документально зафиксированные платежи, он начал эту деятельность еще при Генрихе III.
Популярность семейства Гизов не объясняется одной только защитой католической веры, хотя Франция, разумеется, не готова была принять короля-кальвиниста. Лига также была проводником либеральной конституционной идеи, подразумевавшей заключение пакта между королем и народом, который бы аннулировался в случае установления тирании, уничтожающей любые обязательства верности. Однако смерть в 1590 г. престарелого дяди Генриха Наваррского, которого Лига собиралась сделать королем Карлом X, означала, что в конце 1592 г. ему нужно было только отречься от своей веры, чтобы обеспечить себе трон.