Жизнь без старости (Скулачёв, Скулачев) - страница 102

и Sk^>-) [107]. Заряд этих ионов, таких как, например, тетрафенилфосфоний, экранирован крупными гидрофобными остатками и сильно делокализован, что препятствует образованию «водной шубы» вокруг иона и резко повышает его способность проходить через липидный барьер биомембран [190,316,438,358]. Тогда же мы высказали предположение, что проникающие катионы могут использоваться как «молекулы-электровозы» для адресной доставки в митохондрии других соединений, лишенных положительного заряда или заряженных, но не проникающих через мембраны [434][27]. Эта мысль была использована нами для объяснения роли катионной группы карнитина в транспорте в митохондрии остатков жирных кислот [434,316], а затем М. Мерфи и Р. Смитом для конструирования антиоксидантов, адресованных в митохондрии [36,333,148,149,136,297,135,232]. В большинстве своих работ М. Мерфи использовал вещество под названием MitoQ, где в качестве антиоксиданта был выбран убихинон, а в качестве Sk+ — катион децилтрифенилфосфония.

Мы подтвердили способность микромолярных концентраций MitoQ накапливаться в митохондриях и защищать их от окислительного стресса. Однако оказалось, что даже небольшая передозировка этого вещества ведет к изменению знака эффекта: из антиоксиданта MitoQ превращается в мощный прооксидант, катализируя генерацию митохондриями перекиси водорода с рекордной скоростью [440,409]. Такие же наблюдения были сделаны и в трех других лабораториях, в том числе и в группе самого Мерфи [135,77,93]. Как тут не вспомнить Чехова: «От чего умер ваш дядя? — Он вместо 15 капель Боткина, как прописал доктор, принял 16!»

Тогда мы обратились к пластохинону — переносчику электронов, действующему вместо убихинона в фотосинтетических электронтранспорных цепях хлоропластов растений и цианобактерий. В процессе эволюции возможной причиной замены убихинона, участвующего в дыхательной цепи митохондрий, на пластохинон в хлоропластной редокс-цепи той же растительной клетки могли бы быть именно лучшие антиоксидантные свойства пластохинона по сравнению с убихиноном, описанные в химических опытах на модельных системах [166,286]. Фактически, хлоропласт, образующий кислород, всегда находится в условиях гораздо более сильного окислительного стресса по сравнению с митохондриями, поглощающими этот кислород. Пластохинон, в отличие от убихинона, имеет две метильные группы вместо метоксильных, а единственная метильная группа убихинона заменена на водород. Оказалось, что такие замены резко повышают антиоксидантную активность полученного соединения в биологических системах. Если для MitoQ концентрации, вызывающие анти- и прооксидантные эффекты, различаются менее чем вдвое (в опытах на митохондриях — соответственно 300 и 500 нМ), то для пластохинонового производного децилтрифенилфосфония, названного SkQ1, это различие возросло до 32 раз (25 и 800 нМ) [409,328] (см. ниже рис. II.7.2.1). С получением этого результата стало ясно, что в наших руках оказался уникальный по своей эффективности антиоксидант, действие которого специфически направлено на митохондрии и в малых дозах не осложнено опасностью побочного прооксидантного действия. Это наблюдение принципиального характера побудило нас организовать амбициозный «мегапроект», главной целью которого явилось создание на основе SkQ препарата, замедляющего действие гипотетической программы старения человека. С самого начала нам было совершенно ясно, что это будет очень дорогой проект. Ведь если наше новое вещество действительно тормозит программу старения, то оно должно действовать на самые разные организмы, у которых старение существует. Далее, его действие не должно ограничиваться вылечиванием какой-то одной старческой болезни — это вещество должно помогать сразу от всего их букета. Хотя целью проекта было заявлено создание средства для борьбы со старением человека, начать нужно было с доклинических испытаний множества возрастных патологий на самых разных животных, чтобы затем, в случае успеха, перейти к длительным клиническим испытаниям на людях.