Приложение 5. Предел Хейфлика, старение и теломеры
Одним из признаков старения, играющим важную роль в падении работоспособности многих органов, является снижение клеточности, т. е. уменьшение с возрастом количества функционально активных, «профильных» клеток органа. Основной гипотезой, объясняющей этот феномен, является ограниченность пролиферативного потенциала дифференцированных клеток, или «предел Хейфлика», названый так в честь Леонарда Хейфлика, элегантно и однозначно показавшего в 1961 г на человеческих фибробластах, что число делений клеток в культурах ограниченно и не превышает (для фибробластов) примерно 50 [126] (см. список литературы к приложению 5).
Природа «предела Хейфлика» оставалась загадкой до 1971 года, когда А.М. Оловников выдвинул теорию маргинотомии, согласно которой причиной остановки клеточного деления и старения в целом является следствием недорепликации последовательностей ДНК на концевых участках линейных хромосом [244]. Еще в конце 1930х годов Б. МкКлинток [220] и Г. Мёллером [[230] было отмечено, что эти концевые участки, названные теломерами (от греческого τέλος — «конец» и μέρος — «часть»), играют важную роль в стабилизации хромосом. Дальнейшие исследования подтвердили, что длина теломер является важнейшим параметром, влияющим на жизнь и смерть клетки.
Теломеры.
В отличие от эубактерий и архей, хранящих генетическую информацию в виде кольцевых молекул ДНК, эукариотические организмы в процессе эволюции «предпочли» линейные хромосомы. Это породило сразу две серьезные проблемы: проблему защиты концов ДНК, которые в клетке воспринимаются как двуцепочечные разрывы, подлежащие репарации, и вышеупомянутую проблему укорочения ДНК в процессе репликации, возникающей из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого начала и нуждающейся в праймере для инициации процесса синтеза. Для решения этих проблем эволюция изобрела теломеры — расположенные на концах хромосом многочисленные тандемные повторы короткой высококонсервативной последовательности нуклеотидов (TTAGGG у человека и других позвоночных), а также комплекс связанных с ними белков. При рождении длина теломерных повторов у человека составляет 10–15 тысяч пар оснований; у лабораторных мышей и крыс теломеры заметно длиннее — 20-150 тысяч пар оснований [251].