Жизнь без старости (Скулачёв, Скулачев) - страница 187

Рис. II-6.1. Регуляция биогенеза митохондрий через PGC-1a (адаптировано из [379]). NRF — ядерный дыхательный фактор (Nuclear Respiratory Factor), ERRa — ядерный рецептор, родственный эстрогеновому рецептору альфа (Estrogen Related Receptor a), TFAM — митохондриальный фактор транскрипции А, PPARs — рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)

Имеющиеся на сегодняшний день данные указывают, что PGC-1a является «узловым» регулятором биогенеза и функций митохондрий: несколько разнообразных сигналов индуцируют его экспрессию, а он, в свою очередь, способен активировать несколько регуляторных путей через взаимодействие с ядерными рецепторами (Рис. П-6.1) [379].

У мышей делеция гена PGC1-a не является летальной, но приводит к торможению постнатального развития сердца и медленных волокон скелетных мышц, а также снижению количества и функциональности митохондрий в них; выносливость животных при длительной физической нагрузке также была заметно снижена. С возрастом у мутантных мышей наблюдались ожирение и нарушение способности восстанавливать температуру тела после охлаждения [183]. Все это подтверждает важную роль PGC1-a в биогенезе и поддержке функциональности митохондрий.

Кроме того, при кратковременном голодании у таких мышей развивалась жировая инфильтрация печени (стеатоз). Примечательно, что, несмотря на ожирение, развитие инсулинорезистентности в ответ на богатую жирами диету у мутантных мышей было менее выражено, чем у контрольных мышей дикого типа [183]. Сходные результаты были получены в экспериментах на мышах при избирательном отключении гена PGC1-a в скелетных мышцах [397]; индукция синтеза PGC-1a в мышцах предотвращала развитие таких возраст-зависимых изменений, как саркопения, падение митохондриальных функций, снижение чувствительности к инсулину, ухудшение нейро-мышечной передачи и др. [381].

PGC-1a способен стимулировать биогенез митохондрий не только в ответ на физическую нагрузку. Так, эксперименты на тринадцатиполосном суслике Ictidomys tridecemlineatus показали, что PGC-1a играет важную роль в сохранении мышечной функции во время зимней спячки этого животного при полном отсутствии мышечной нагрузки [390].

Следует, однако, отметить, что PGCGa-путь — не единственный сигнальный каскад, связывающий физическую нагрузку и стимуляцию митохондриальных функций. У мышей с нокаутированным в скелетных мыщцах геном PGC-1a наблюдалось, несмотря на отсутствие этого фактора, индукция биогенеза митохондрий посредством упражнений на выносливость [288].