Причем, если в Германии дела ордена отныне были не слишком хороши, то в Англии совсем плохи. Мальтийский орден, распущенный специальным королевским эдиктом, перестал существовать как таковой, а рыцарям было предоставлено право выехать на Мальту в качестве частных лиц или остаться на службе у Генриха VIII — и многие из них предпочли остаться и поступить на службу. В лоскутных немецких государствах судьба госпитальеров сложилась несколько иначе. В южных княжествах, оставшихся католическими, ордену удалось сохранить значительные преимущества; зато в землях, вошедших в так называемую протестантскую группировку, они не только потеряли все, что имели, но и вынуждены были образовать совершенно самостоятельную ветвь — Прусский орден иоаннитов (1540 г.), исповедовавший лютеранство.
Ну а что же происходило на Мальте и в новой резиденции ордена? Пока на материке бушевали политические, идеологические и военные бури, жизнь на вверенном рыцарям острове шла своим чередом. С конца 40-х годов XVI века турки возобновили наступление на европейские позиции в Средиземноморье. В 1547 году на Мальте неожиданно высадился турецкий отряд. Быстро опустошив побережье, он так же внезапно и удалился, прежде чем госпитальеры смогли что-либо предпринять. Еще более серьезным предупреждением ордену явилось османское вторжение 1551 года, когда отряду Синан-паши удалось разорить значительную территорию самой Мальты и практически полностью — остров Гоццо, захватив в плен около 5 тыс. человек.
На этом фоне падение крепости Триполи воспринималось госпитальерами скорее как облегчение: отныне им уже не было нужды бороться на два фронта. Хотя, конечно, это событие еще больше упрочило позиции Османской империи в Северной Африке и в Центральном Средиземноморье. Вместе с тем суровые испытания, последовавшие одно за другим в течение неполных четырех лет, заставили орден по-новому взглянуть на роль Мальты и на свои задачи, связанные с пребыванием на острове. Прежде всего, как показали турецкие рейды, Мальту следовало срочно укрепить.
В 1557 году эстафету великого магистра и руководителя ордена принял Жан Паризо де ла Валетт (1557–1568), личность, по свидетельству современников, незаурядная. Впрочем, весьма вероятно, что человеком-легендой его сделали обстоятельства так называемой Великой осады (1565 г.).
Тем временем между рыцарями ордена и турками снова назревало столкновение. Семидесятилетний султан Сулейман I Великолепный, достигший апогея своего могущества, но не забывший давнего побежденного врага, решил раз и навсегда покончить с претензиями испанцев и итальянцев на владычество в Средиземном море и превратить его в такие же внутренние турецкие воды, каковыми стали Черное и Мраморное моря. Для этого нужно было, по его мысли, всего несколько последних усилий, из которых самым легким представлялось нападение на Мальту — крошечный, но крайне неприятный оплот христианства в Средиземноморье. Вот почему острие копья Сулеймана, как и сорок два года назад, оказалось вновь направленным против госпитальеров. И вскоре турецкая армада, усиленная судами алжирских корсаров, отправилась в «карательную экспедицию».