В этот момент Дарий бросил в бой свои серпоносные колесницы. Их атака закончилась полным фиаско, хотя за три четверти столетия до этого персидские цари эффективно использовали их в сражениях. Ксенофон писал, что фалангисты или встречали их лесом копий, или расступались, пропуская колесницы через свой строй. При этом лучники и метатели дротиков почти в упор расстреливали экипажи. Александр разместил своих лучников и метателей дротиков впереди строя, чтобы прикрыть конницу от такого нападения. Использовались и более рискованные приемы: легкие пехотинцы бросались к лошадям и хватали их за поводья, иногда даже стаскивая возниц с козел. Часть колесниц, прорвавшаяся через строй фаланги, была окружена и уничтожена македонскими гипаспистами.
Безусловно, часть кос, укрепленных на колесах, все-таки прошлась по греческому строю. Арриан об этом пишет мало, другие историки дают более ужасное представление об эффекте, производимом этими косами. Но в Гавгамелах атака серпоносных колесниц практически не повлияла на исход сражения.
Еще во время атаки колесниц Дарий заметил опасное движение Александра. Скифская и бактрийская конницы в этот момент, усиленные подкреплениями, избивали ветеранов-наемников Клеандра, конницу Менида и Аристона, агриан Аттала, но не видели в пылу сражения атаки гетайров, вклинившихся в строй персов. Против рвущихся вперед гетайров Дарий бросил персидскую, сузскую и кадусийскую конницы. Это были наиболее верные персидские контингенты из центральной части империи. Их Дарий послал закрыть разрыв на левом фланге своего строя, куда устремились гетайры. Александр сразу изменил направление атаки. И вместо ожидавшегося лобового столкновения с конными персами он атаковал левый фланг пехоты, прорываясь сквозь пеший строй к тому месту, где находилась колесница Дария.
Дарий так же, как и при Иссе, бежал, подавая пример для всей своей армии. Трезвая оценка ситуации свидетельствует, что бежал он преждевременно: сил у Александра было очень немного, а у Дария оставались незадействованные резервы, способные остановить прорыв македонцев. Бегство царя и сложившаяся обстановка в центре лучше всего были замечены левым флангом персов, который тут же устремился с поля боя. На правом фланге македонцы победили, но пока еще не могли начинать преследование, поскольку дела в центре и на левом фланге выглядели плачевно.
Центр македонцев стоял на месте или медленно пятился назад. Только самые правые в строю подразделения щитоносцев, фалангистов Кена и Пердикки смогли последовать вперед за царем в его отчаянной атаке на Дария. Строй фаланги был разорван надвое, и в этом разрыве успешно действовали персидская и индийская конницы. Они не попытались обойти македонцев с тыла, где Александр разместил тыловую фалангу, они прорвались с фронта и почти уничтожили отряд Полипехорна, а теперь пробивались к македонскому обозу (тыловая фаланга встретила их в организованном строю, но была прорвана в нескольких местах). По приблизительным оценкам персы и индусы прорубились приблизительно на четыре-пять миль на запад сквозь македонский строй. Вторгшись в лагерь, они перебили почти всех нестроевых солдат, находившихся там, и освободили персидских пленных, которые, вооружившись оружием убитых, присоединились к атаке против своих прежних охранников.