По замыслу Диоклециана через двадцать лет правления они с Максимианом должны отречься, Валерий и Констанций стать августами и назначить двух новых цезарей, и так надлежало действовать и впредь. Но жизнь оказалась гораздо сложнее простой схемы. В 305 г. Диоклециан и Максимиан действительно отреклись, но вскоре после этого в империи началась новая гражданская война, в которой победителями вышли Константин, сын Констанция Хлора, и Лициний. Восток отошел во владения Лициния. Но и это разделение просуществовало недолго. Константин начал войну с Лицинием и добился победы, став в 324 г. единоличным повелителем Римской империи. На месте древнего города Византия он основал новый город, который назвал Новым Римом, но за ним закрепилось название Константинополь. В 330 г. Константинополь официально стал столицей империи вместо Рима Константин покровительствовал христианам и, стремясь избежать раскола христианской церкви, созвал (будучи еще язычником) первый Вселенский собор в Никее, на котором был принят символ веры, собравший воедино основные положения никейского (православного) христианства. В соборе участвовало довольно большое количество епископов из Палестины и Сирии, где центром христианства была Антиохия (Harnack, 1902, 420, 436–437). В этих условиях персидский царь спал рассматривать христиан как агентов императора, что и вызвало их преследования в Персии (Eilers, 1984, 214–215). Воспользовавшись началом гонений на христиан в Персии, Константин в 337 г. начал с ней войну, но в самом начале похода умер, успев, по преданию, перед смертью принять крещение.
После смерти Константина его сын Констанций II управлял сначала восточной частью империи, а после устранения своих братьев — всем государством.
Сирию и Палестину долгое время все эти бури обходили стороной. В это время самыми опасными врагами империи были германские варвары, усиливавшие натиск на римские границы по Рейну и Дунаю, нападая временами даже на Малую Азию, но Сирия находилась слишком далеко от этих границ, и ее германские отряды не достигали. Опаснее были арабы, кочевавшие в Сирийской пустыне. Они иногда вторгались на территорию провинций, доходя даже до финикийского побережья, и для защиты от них были созданы укрепления в Сирии (к югу от Пальмиры) и в Аравии. Но они нападали спорадически, и римляне сравнительно легко их отбивали. Главной опасностью в этом регионе была Персия, которой в то время правил энергичный и честолюбивый Шапур II. Главными объектами соперничества двух держав были Армения и Северная Месопотамия. Антиохия была обычно главной квартирой армий, воевавших против персов, и практически являлась третьей резиденцией императоров после Рима и Константинополя. Однако в целом войны проходили за пределами сирийской территории.