Фактически в империи произошел церковный раскол, и значительная часть христиан Востока поддержала оппозиционные Константинополю течения. Императоры то пытались найти компромисс с этими течениями, дабы в условиях непрекращающихся внешних угроз не разрушать внутреннюю стабильность государства, то начинали жестоко преследовать их. Жестокий удар на монофизитов обрушил император Юстин, свергнув монофизитского патриарха Антиохии Севера и сослав его в Египет, он заставил многих его приверженцев покинуть страну, хотя определенная часть их все же сумела остаться в Сирии. Около 541 г. во главе сирийских монофизитов встал Иаков Барадей, который фактически основал самостоятельную монофизитскую церковь, распространившую свое влияние и на другие азиатские провинции империи (Курбатов, 1991, 257). Все попытки властей покончить и с самим Иаковом, и с его церковью оказались напрасными, и секта яковитов существует в Сирии до сих пор. Более успешной для императорской власти и православной церкви оказалась борьба с не-сторианами. В результате жестокого преследования они вообще покинули пределы Византийской империи и переселились в Персию, где были благосклонно приняты персидским царем, который считал их врагами византийских императоров.
Основным внешнеполитическим фактором по-прежнему оставались отношения с Персией. И византийский император, и персидский царь понимали, что окончательно сокрушить друг друга они не могут, но каждый стремился утвердиться в некоторых спорных областях в ущерб другому (Курбатов, 1991, 234). После почти непрерывных войн III–IV вв. между двумя ведущими государствами региона установился относительно прочный мир, продолжавшийся не менее 60 лет. Но в 502 г. война все же разразилась. Как и многие предыдущие, она тоже разворачивалась в основном в Месопотамии и Армении, задевая лишь часть Сирии, расположенную непосредственно у берега Евфрата (Ргосор. В. R, 1, 7, 3—10, 12). Однако Сирия по-прежнему оставалась важной базой византийцев, и после войны, когда император Анастасий стал строить в Месопотамии укрепленный город Анастасиополь, чтобы противостоять персидской крепости, строители были вызваны именно из Сирии (Вигу, 1958а, 15).
Гораздо сильнее военные действия задели Сирию и Палестину в правление императора Юстиниана. Во время первой войны с персами в Палестине вспыхнуло восстание самаритян. Оно было вызвано не столько персидским подстрекательством (о нем ничего не известно), сколько религиозной нетерпимостью Юстиниана. Этот император, стремившийся восстановить прежнюю Римскую империю, тесно соединял политические и религиозные аспекты своей деятельности: установление полного господства истинной веры, т. е. православия, должно было обеспечить Божье благословение и Божью поддержку его военным предприятиям, а восстановление империи — утвердить православие во всем Средиземноморье. Уже его предшественник и дядя Юстин сурово преследовал еретиков. Юстиниан с еще большим рвением продолжил эти репрессии. Так, во время войны с персами было приказано разрушить самаритянские синагоги, что вызвало в 529 г. мощное восстание, сопровождавшееся убийствами христиан. Некий Юлиан был провозглашен императором. Восстание было потоплено в крови. По одним сведениям, было убито 20 тысяч человек и еще столько же было отдано арабам, участвовавшим в подавлении восстания, для последующей продажи в рабство, по другим, явно преувеличенным, — погибло 100 тысяч (Mai., XVIII, 445–447; Ргосор. Hist. Arc., 11, 24–29). Уцелевшие самаритяне составили заговор с целью передачи Палестины персидскому царю Каваду. Но заговор был раскрыт, и несколько тысяч его участников бежало в Персию (Bury, 1958а, 85, 365). Не сумев захватить Палестину с помощью самаритян, Кавад направил свою кавалерию на Антиохию. Персидские конники перешли Евфрат. Византийцы потерпели страшное поражение, но все же захватить сирийскую столицу персы не смогли, и вскоре между двумя государствами был заключен "вечный мир", оставивший, в частности, прежние границу между ними (Ргосор. В. R, I, 18–22; Mai., 462–465).