"Вечный мир" продержался недолго. Ни император, ни особенно персидский царь не были удовлетворены его итогами. К этому времени Кавад умер, но его сын Хосров начал подготовку к новой войне. Поводом к ней стали споры между двумя небольшими арабскими государствами в Южной Сирии, из которых одно было клиентом Византии, а другое — Персии. Поддержав своего клиента, Хосров в 539 г. решил вступить в войну, которая и началась весной следующего года с перехода персидской армии во главе с самим царем через Евфрат и вторжения в Сирию. Попытки некоторых городов, оказавшихся на пути Хосрова, откупиться, ни к чему не привели: царь брал деньги и дары, а затем разрушал города. Со всей своей армией он обрушился на Антиохию и после недолгой осады и ожесточенного сражения взял ее. Город был полностью разрушен, уцелел лишь собор, откуда Хосров приказал забрать все золото, серебро и драгоценный мрамор. Оттуда он двинулся в Селевкию, морские ворота Антиохии, где омылся в Средиземном море и принес жертву солнцу. Затем персы со всей добычей ушли в Месопотамию (Ргосор. В. R, II., 3—12), прихватив с собой огромное количество пленных антиохийцев, в основном ремесленников, для которых было даже построено специальное предместье персидской столицы Ктесифона (Вигу, 1958а, 99—100; Дьяконов, М., 1961, 313; Eilers, 1984, 203). Позже военные действия разворачивались уже вне сирийской территории, а в 562 г. был, наконец, заключен мир (Вигу, 1958а, 120–123). Разрушенная персами Антиохия была восстановлена, но прежнего блеска и значения уже не приобрела (Lassus, 1977, 87), как и другие сирийские города.
Этот мир оказался очень непрочным. Сирия, а тем более Палестина, обычно оказывались вне непосредственного театра военных действий, но тяготы войны ощущали довольно сильно. Антиохия часто становилась главной ставкой воюющих войск, через Сирию армии шли на бой с персами, в некоторых городах стояли гарнизоны, и все это требовало от жителей дополнительных расходов. Восстановление разрушенных Хосровом городов, в том числе Антиохии, как и стремление Юстиниана восстановить Римскую империю в прежних (или почти) пределах и связанные с этим войны потребовало огромных усилий и затрат, которые ложились преимущественно на рядовое население. В Византии существовала практика продажи должностей. Время от времени императоры ее отменяли, но нужды казны заставляли ее восстанавливать. Купившие должности чиновники разного ранга возмещали затем свои расходы за счет несчастных жителей. К этому прибавились религиозные и этнические распри. Практически постоянно враждовали христиане и иудеи, и эта вражда порой выливалась в ожесточенные столкновения или даже погромы. Стремясь не нарушить внутреннюю стабильность, императорские власти сурово расправлялись с инициаторами межрелигиозных столкновений. Но и среди самих христиан не было единства. Несториане, как уже говорилось, переселились в Персию, но значительная часть монофизитов осталась, и они стали объектом преследований со стороны властей, как местных, так и центральных. Все это вызывало недовольство существующими порядками и нежелание местного населения поддерживать империю. Порой внешний враг казался предпочтительнее собственного правительства. Это облегчило захват Передней Азии персами.