Поводом к началу новой войны послужили события в Византии. Там в 602 г. был свергнут и убит император Маврикий и на престол вступил возглавивший солдатский бунт сотник (младший офицер) Фока. В свое время у Маврикия нашел убежище бежавший от династических раздоров персидский царевич Хосров, и теперь, став царем, Хосров II под предлогом мести за своего благодетеля начал с Фокой войну. То, что это было лишь предлогом, стало ясно, когда выступивший против Фоки Ираклий сверг его и сам стал императором, но Хосров войну не прекратил. В этой войне персы радикально изменили свою тактику. Если раньше их походы были, по существу, грабительскими набегами, после которых они с добычей и пленными возвращались в Месопотамию, то теперь они перешли к полному подчинению захваченных территорий и включению их в свое царство (Пигулевская, 1946, 197). В ходе этой войны одна персидская армия вторглась в Малую Азию и дошла до Халкедона на азиатском берегу Босфора, напротив самой столицы, а другая под командованием Шахрбараза начала завоевание Сирии. В 610 г. персы захватили ряд сирийских городов, а в следующем — саму Антиохию. Попытки Ираклия заключить с персами мир оказались неудачными, ибо персидский царь не намеревался останавливаться. После захвата всей Сирии, включая Финикию, армия Шахрбараза вторглась в Палестину и вскоре осадила Иерусалим. Иерусалимский патриарх Захарий попытался договориться с персидским командующим, но неудачно. Шахрбараз осадил Иерусалим и через три недели взял его штурмом. Город был полностью разрушен, многие его жители убиты, а оставшиеся обращены в рабство и угнаны в Иран. В качестве добычи персы увезли и наиболее почитаемую христианскую святыню — часть креста, на котором, по преданию, был распят Христос Позже, утвердившись в этом регионе, персы захватили и Египет (Пигулевская, 1946, 191–206). Лишь во второй половине 20-х гг. Ираклий сумел организовать контрнаступление. Он с севера вторгся в Месопотамию и подошел к Ктесифону. В этой обстановке в персидской столице произошел переворот, Хосров был свергнут и вскоре убит, а с его преемником Кавадом II Ираклий в 628 г. заключил мир, среди условий которого было возвращение Византии всех завоеваний Хосрова, включая Сирию и Палестину, а также возврат увезенной персами христианской святыни — части креста.
Власть Византии в Сирии и Палестине (как и в Египте) была восстановлена, но ненадолго. Пока Византия и Персия упорно воевали друг с другом, в Аравии произошли важные изменения. Мухаммед, объявивший себя пророком, стал основателем новой религии — ислама. И уже при жизни Мухаммеда мусульмане попытались выйти за пределы Аравии. Они захватили ряд небольших городков на границе между Палестиной и Аравией, а затем Мухаммед потребовал от императора Ираклия уступить ему Палестину, ссылаясь на то, что арабы— тоже потомки Авраама, которым Бог передал эту страну в вечное владение. Ираклий, естественно, отказал (Кривов, 2001, 56–58). Мухаммед вскоре умер, и после его смерти арабы под знаменем ислама и под руководством преемников пророка — халифов — начали завоевания, в том числе Палестины и Сирии. Византия, измученная долгой и разорительной войной с Персией, оказать достойного сопротивления не могла. Предвидя новую грозную опасность, Ираклий вскоре после отвоевания Сирии и Палестины попытался реорганизовать пограничные силы, чтобы дать отпор арабам (Alt, 1959b, 452), но у него для этого уже не было ни сил, ни времени.