Между тем в марте 1956 года Черкасов снимается в главной роли фильма Григория Козинцева "Дон Кихот". Эта роль много значила для него. Во-первых, он уже пять лет как ни снимался не в одном из фильмов, во-вторых, еще в бытность свою актером ТЮЗа он играл роль Дон Кихота.
В конце апреля съемки в Ленинграде были закончены, и съемочная группа отправилась на натуру в Крым - в район Коктебеля. Там к тому времени уже была выстроена "Ламанча". Отмечу, что дублером Черкасова в особо трудных съемках должен был быть каскадер Васильев. Однако, например, в эпизоде с мельницей актеру самому пришлось вертеться на крыле и висеть на 16-метровой высоте головой вниз. Черкасову тогда было уже 53 года.
Фильм "Дон Кихот" вышел на широкий экран весной 1957 года и имел громкий успех у зрителей. Причем, не только в СССР, но и за рубежом. Через год после выхода фильма он был показан в рамках международного кинофестиваля в канадском городе Статфорде. За исполнение роли Дон Кихота Черкасову была присуждена премия "Лучшему актеру".
Не забывал Черкасов и про театр. В 1957 году он начал репетировать роль Хлудова в спектакле "Бег" по пьесе М. Булгакова. 27 июня 1958 года состоялась премьера этого спектакля. В ноябре следующего года актер сыграл уральского академика Федора Алексеевича Дронова в спектакле по пьесе С. Алешина "Все остается людям". В 1962 году кинорежиссер Георгий Натансон решил перенести эту пьесу на широкий экран. Главную роль, естественно, должен был сыграть Черкасов. (Фильм вышел в 1963 году и занял в прокате 15-е место, собрав 23,7 млн. зрителей.)
К тому времени здоровье Черкасова заметно ухудшилось. У него обострилась хроническая эмфизема легких, которая преследовала его с 1945 года. Пошаливало сердце. С 1964 года актер практически ежегодно вынужден был ложиться в больницу. Этим не преминули воспользоваться недоброжелатели. В июне 64-го (после того, как Черкасову присудили Ленинскую премию за последний фильм) его внезапно уволили из театра. Поводом к этому послужило якобы заявление самого артиста, когда в полемическом задоре на одном из собраний он заявил: "Чем увольнять молодежь, лучше увольте меня!" Вот его и уволили. Для Черкасова это было сильным ударом. Он вновь слег.
Несмотря на удары судьбы и ухудшающееся здоровье, актер не сдавался. В 1965 году он съездил в свою последнюю загранкомандировку - в Лондон. В мае 1966 года нашел в себе силы провести отчетно-выборную конференцию Ленинградского отделения ВТО. Однако здоровье катастрофически ухудшалось. Из-за болезни он так и не смог сыграть короля Лира у Г. Козинцева, Каренина у А. Зархи. В августе 1966 года его вновь положили в больницу, из которой он уже не вышел. У него началась водянка, с которой сердце и легкие не справлялись. 14 сентября Николай Черкасов скончался. В последний путь выдающегося артиста провожали тысячи ленинградцев.