Через двенадцать лет после сражения при Превезе (боя, который, хотя и показался европейцам ничего не решившим, на самом деле был победой турок, поскольку оставил османов и их союзников господами на Средиземном море) Карл V решился на очередное действо. Он желал во что бы то ни стало стереть из людской памяти свое поражение в Алжире и помочь ордену упрочить его положение в Триполи. На этот раз его целью стал город Махдия, который современные хронисты часто называли Африка. Этот порт находился на полпути между Тунисом и Триполи. Махдия располагалась на опасном заливе Габес, где каждый северный ветер вызывает появление гигантских волн, и была защищена подвижными песками разными, зачастую коварными течениями. Это было идеальное логово корсаров. Отсюда они угрожали Тунису и Триполи, могли дойти до Сицилии и помешать главному потоку торговли между Востоком и Западом, проходившему через центральную часть Средиземного моря. Великому магистру Омедесу и совету было ясно, что, если не остановить угрозу, исходящую из Махдии, они с Мальты практически ничего не смогут сделать для защиты христианского судоходства, не говоря уже о поддержании стабильного маршрута между Мальтой и Триполи.
И снова общее командование было поручено Андреа Дорна. Орден святого Иоанна отправил элитную силу, братьев и наемников. Атака на Махдию произошла летом 1550 года. Несмотря на не самое удобное место действия, она оказалась успешной. Драгут, преемник Барбароссы, умершего в Константинополе в 1546 году, слишком положился на неприступность избранной базы. Махдия была захвачена и, поскольку было невозможно обеспечить ее адекватным гарнизоном, разрушена. Рыцари ордена были первыми и в осаде, и в разграблении города. Их участие в экспедиции, которая должна была упрочить их владение Триполи, на самом деле привело к утрате ими города. Эта потеря, хотя рыцари открыто сожалели о ней, на самом деле была лучшим, что могло случиться.
Годом позже Драгут, горящий жаждой мести, привел флот на Мальту, вошел в гавань Марсамускетто и приготовился к разорению острова. Удивленный видимой силой двух городов рыцарей, Биргу и Сенглеи, он произвел разведку и пришел к выводу, что рыцарей, разумеется, можно изгнать с Мальты, но только намного более крупными силами, чем были в его распоряжении. Двигаясь на север, он осадил старый город Мдину, но и здесь потерпел неудачу. Пусть городские оборонительные сооружения были слабыми, но город очень удачно расположен на каменистой возвышенности, и, чтобы его взять, нужно больше пушек и людей. В то же время, встревоженный ложным сообщением, что Андреа Дориа готовится деблокировать остров, Драгут решил оставить в покое Мдину – и Мальту – до лучших времен. Он перебрался на Гоцо и разграбил остров. Плохо защищенный и совершенно неготовый к более серьезному нападению, чем пиратский набег, Гоцо стал для Драгута легкой жертвой. Почти все жители были уведены в рабство.