Пока Екатерина плела очередную интригу, решив выдать дочь Маргариту за короля Наваррского, который был протестантом (чтобы ослабить Гизов, разумеется), беда пришла откуда не ждали. Гугенот Колиньи, воспитатель Карла IX, завладел сердцем брошенного мальчика. Колиньи настаивал на войне с Испанией и — это было его главной ошибкой — посмел угрожать королеве.
Екатерина тайно вызвала к себе Гизов и разрешила им расправиться с гугенотами, надеясь, что Колиньи и Гизы перережут друг другу глотки.
…Еще не успели утихнуть пиры после венчания ее дочери Маргариты Валуа и Генриха Наваррского, как через несколько дней, в ночь святого Варфоломея, началась кровавая резня.
Ночью с 23 на 24 августа 1572 года только в одном Париже было убито 3 тысячи гугенотов. Волна кровавых погромов прокатилась по всей Франции — было убито еще 8 тысяч человек. Колиньи получил смертельное ранение и умер.
За эту резню Екатерина удостоилась приветствия папы Григория XIII, который приказал выбить медаль в честь великого события и отправил поздравление «христианнейшему королю и его матери».
Казалось бы, замыслы Екатерины исполнились, но против матери открыто восстал малолетний Карл — он открыто обвинял мать в гибели Колиньи и высказывал ей свою ненависть. Ни ласка, ни уговоры на Карла не действовали, он вполне мог решиться и устранить мать от управления делами государством, ему бы помогли. Но через несколько дней Карл заболел… и тихо умер.
По версии Дюма, изложенной в романе «Королева Марго», Екатерина случайно отравила сына: пропитанная ядом книга предназначалась Генриху Наваррскому.
После смерти Карла Екатерина управляла государством в качестве регентши до возвращения сына, Генриха Анжуйского, из Польши. И третий сын Екатерины надел французскую корону…
А страну раздирали религиозные войны, казна пустела, Екатерина уже не могла в одиночку выдерживать такую ношу, но не сдавалась, пока вдруг не получила известия о гибели младшего и самого, пожалуй, любимого сына Франциска, герцога Алансонского и Брабантского, не успевшего оставить наследника.
Маргарита ненавидела Генриха Наваррского и жила отдельно от мужа, так что не могла иметь от него детей. Генрих III не интересовался женщинами (хотя и был женат), а вскоре после смерти матери был убит — монах Жан Клеман вонзил стилет в его спину.
Семь детей воспитала Екатерина, но именно на ней закончилась династия французских королей Валуа. Но, к счастью, она не узнала об этом. Ее грехи были не столь велики, чтобы увидеть конец рода.
Екатерина умерла в возрасте семидесяти лет, и по ее просьбе ее похоронили рядом с мужем, в аббатстве Сен-Дени. Они лежат рядом, муж и жена. После смерти она победила Диану.