В 1592 г. Кампанелла был арестован, а рукописи его юношеских произведений конфискованы. За первым арестом последовала высылка из Неаполя с приказанием вернуться в свой монастырь. Но молодой философ дерзнул ослушаться и направился не в Калабрийский монастырь, а в Рим. Оттуда он перебирается во Флоренцию, а затем в Падую, где его снова сажают в тюрьму и после пытки препровождают в застенок римской инквизиции. В римской церкви Санта Мария сопра Минерва Кампанеллу принудили публично отречься от своих философских убеждений. Купленная такой ценой свобода оказалась недолгой, вскоре его вновь арестовывают и предписывают немедленно возвратиться на родину.
Волевая натура Кампанеллы не довольствовалась философскими спекуляциями, он рвался к действию, он хотел лично участвовать в реализации возникавших в его голове планов переустройства общества на справедливых началах. Кампанелла принимал близко к сердцу беды своей угнетенной родины. Основываясь на астрологических соображениях и предсказаниях, он ожидал, что в первом году наступающего столетия должен произойти вселенский переворот и обновление времен. Эта наивная вера заставила его приурочить к концу 1599 г. начало подготовлявшегося им восстания, целью которого было изгнание испанцев из Южной Италии и установление в Калабрии республики, «где все будут жить общиной». Кампанелла рассчитывал, что осуществление его политических замыслов положит начало социальному оздоровлению всего человечества, которое получит от него «новый закон, лучше христианского». Но восстание было предано. Кампанелла был схвачен и вместе с другими заговорщиками в цепях доставлен в Неаполь. В тюрьме он пишет исполненное горечи стихотворение, обращенное к народу, не знающему цены собственным силам и не понимающему тех, кто готов прийти ему на помощь.
В тюрьме Кампанелла проявил необычайную, титаническую стойкость и удивительное мужество. Он продолжал работать, восстановил по памяти отобранные у него сочинения и написал «Город Солнца» (1602), который лист за листом переправлял на волю друзьям. «Испанская монархия», «Монархия Мессии», «Метафизика», «Побежденный атеизм», гигантская «Теология», а также значительная часть стихотворений также были написаны в заключении. В 1626 г. по приказу папы Урбана VIII, высоко ценившего астрологические познания Кампанеллы, его переводят из Неаполя в Рим, в тюрьму инквизиции. С помощью французского посла в Риме Кампанелла бежит во Францию. Последние годы жизни (1634–1639) Кампанелла проводит в Париже в интенсивном труде. В течение этого пятилетия он написал «Рациональную философию» и «Универсальную философию», заново отредактировал и подготовил к изданию «Город Солнца» и свои ранние сочинения.