Тогда Ришелье объявил всю забугскую часть Херсонской губернии карантином: линии карантинной стражи проходили по рекам Буг, Днестр, Кодыме и по сухопутной части Подольской губернии. Там останавливали всякого и отправляли в ближайшие карантины, числом 4, в которых любой должен был провести 30-дневную обсервацию. Морское сношение, а также всякая рыбная ловля были запрещены.
Однако люди внутри карантинной линии продолжали вести прежний образ жизни: собирались на похороны большими толпами и провожали умерших по пыльным улицам до кладбища, купцы продолжали торговать и пр. Для уменьшения опасности заражения жители города купались в море и стирали там одежду; деньги передавали из рук в руки, только вымочив их в сосуде с уксусом; для обеззараживания воздуха разжигали костры; дома жертв эпидемии отмечались красными крестами.
Эпидемия нарастала, Ришелье 12 сентября издал приказ, запрещавший нотариусам, маклерам и купеческим конторам заключать любые торговые сделки; с 13 сентября город был окружен карантинной цепью с запретом выпускать оттуда любого под любым предлогом.
К 16 ноября умерших было уже 1720 человек, и никаких знаков, что число заболевших уменьшается, не было. И Ришелье решился на всеобщий карантин. По его приказу были сожжены все подозрительные и подвергшиеся болезни землянки, особенно наполнявшие Карантинную и Военную балки; он позволил высшим классам выехать на поселение на пригородные хутора, находящиеся внутри оцепления; затем 22 ноября были объявлены условия строгого карантина: все собрания запрещены, все присутственные места и даже храмы на время карантина закрываются. Все население должно было оставаться в своих домах, покидать дома было запрещено кому бы то ни было, посещать жителей могли только комиссары, священники, врачи и повивальные бабки.
Строгий карантин продолжался 46 дней. По городу могли передвигаться только патрули, наблюдавшие за соблюдением карантина, и повозки с красными (перевозившие больных) или черными (перевозившие умерших) флагами, сопровождаемые мортусами (сборщиками трупов), одетыми в кожаное высмоленное платье (для предотвращения заражения одежду смолили) с масками на лице. Носы масок были вытянуты, туда клали измельченный чеснок для обеззараживания вдыхаемого воздуха. Мортусы были вооружены длинными шестами с крючьями на конце или арканами, при помощи которых они выволакивали из домов тела умерших. Каторжники, закованные в кандалы и в таких же черных просмоленных одеждах, как у мортусов, по истечении двадцати дней после выноса из домов мертвых входили в них и производили дезинфекцию.