Все это время Монтесума был марионеткой в руках испанцев, но ацтеки подчинялись ему, потому что он продолжал оставаться их правителем, однако в итоге все же Монтесума был убит, а испанцы с боем и большими потерями покинули город.
Однако проблема была не только в этой бойне. Пришельцы оставили в городе европейских микробов, к которым у жителей Нового Света не было иммунитета.
Город же из-за военных действий был в антисанитарном состоянии, там начался голод.
В конце 1520 года началась эпидемия оспы, и за следующий год погибло около 50 % населения города, в том числе и военачальники, правители, чиновники, вожди, советники и даже сам император Куитлауака.
Всего эта эпидемия унесла более 8 миллионов жизней. «Эта болезнь произвела великое опустошение: многие от нее умерли, – рассказывается во Флорентийском кодексе. – Они не могли ходить, а лежали в жилищах и на спальных местах, не в состоянии передвигаться или шевелиться. Они не могли повернуться на бок или лицом вниз и даже поднять голову. Когда они двигались, то громко кричали. Пустулы, покрывающие людей, вызвали великое опустошение;… умерло очень много людей, а многие просто умерли от голода; голод царствовал, и никто больше не заботился о других. У некоторых появлялось не столь много пустул, и они не сильно пострадали, и многие из них выжили. Но лица многих людей были обезображены. Некоторые потеряли глаз или вовсе утратили зрение».
А в это время Кортес объединял под своим началом все окрестные враждебные к ацтекам племена. Уже в августе 1521 года столица ацтекского государства пала под натиском Кортеса и его союзников. В результате испанцы полностью разрушили город, империя рухнула.
Отсутствие иммунитета к европейским болезням продолжало приносить беды и дальше, весь XVI век. Эпидемии вспыхивали регулярно, наиболее крупные проходили с 1545 по 1548 и с 1576 по 1580 годы. По разным оценкам эти эпидемии снизили численность индейцев с 22 миллионов в 1520 году до примерно 2 миллионов к началу XVII века. Индейцы называли их «Коколицтли», в переводе с ацтекского «чума».
Не обязательно чума свирепствовала на протяжении 60 лет, это могли быть разные болезни. Недавно немецкие ученые из института Макса Планка исследовали ДНК зубов индейцев, умерших от болезней в те времена, и выделили ДНК бактерии Salmonella enterica разновидности паратиф С. По описанию живших тогда людей, болезнь проявлялась в виде лихорадки, сыпи на коже, головокружения, и в большинстве случаев люди умирали через несколько дней. Были проанализированы зубы 29 человек, погибших примерно в 1545 году, и ДНК сальмонеллы на телах умерших до прибытия испанцев найдено не было. Это косвенно доказывает, что этой бактерии до появления испанцев в Мезоамерике не существовало, и появилась она в Новом Свете вместе с европейцами.