Монголо-татрское иго на Руси во многом прервало связи обители с родиной. Но на протяжении XII–XV вв. заботу о русской обители проявили могущественные сербские правители, сделавшиеся ее ктиторами. Щедрое покровительство монастырю оказал сербский царь Стефан Душан Сильный, приславший в дар в 1347 г. святую главу великомученика Пантелеймона. Также он назначил «честной обители Россов» несколько сел, ввиду «от Руси бесконечного оставления». На щедрые пожертвования в это время в монастыре строится новый храм, трапезная и прочее необходимое для монашеского устроения. В духовной жизни Афона в это время блистают такие светочи богословия как Григорий Синаит и Григорий Палама, оказавшие огромное влияние на развитие исихазма. К середине XIV в. Пантелеймонова обитель достигает значительного расцвета, однако большинство братства в русской обители становятся выходцы из Сербии. Сербы в это время главенствовали и в других монастырях Афона. Однако турецкие завоевания Византии и Балкан полностью изменили былое благополучие.
В XV в. вновь начинают возобновляться связи Руси с Афоном. Святую Гору посещают преподобный Нил Сорский с учеником Иннокентием, иеродиакон Троице-Сергиевой лавры Зосима, старец Митрофан Бывальцев и многие русские паломники. Игумен Иоанн занимается здесь переписыванием славянских рукописей для пополнения библиотеки Николо-Угрешского монастыря. В начале XVI в. устанавливаются постоянные связи обители с Московией. В 1509 г. великий князь Василий III дарует жалованной грамотой право обители раз в четыре года присылать монахов для сбора пожертвований. Этим монастырь пользовался вплоть до конца XVII в. Но обременительные турецкие налоги, их притеснения и постоянная нехватка средств вынуждают монастырь скоро отказаться от части своих земельных угодий. Так описывал положение обители ее игумен в письме к русскому царю: «Ныне монастырь Святого Пантелеймона имеет на себе много долга, святое же царство твое далеко, а мы здесь, в турецких руках, многое от них насилие терпим, и помощи у нас нет… Великий Государь, созижди другую половину ограды и келий для иноков, дабы не опустело твое богомолье при твоем царстве». Щедрые вклады начинают посылаться при Иоанне Грозном и сыне его Федоре Иоанновиче, доходящие порой до огромных сумм для того времени, в 200 и даже 500 рублей, а также разнообразная церковная утварь на поминовение членов царской семьи.
Во времена Смуты в начале XVII в. вновь утрачиваются связи с Россией, и русская обитель вновь приходит в запустение. Лишь с воцарением Романовых царская милостыня не оставляет без внимания Пантелеймонов монастырь. В 1648 г. в Москву с Афона посылается копия чудотворной Иверской иконы, размещенная в построенной часовне при Воскресенских Китай-городских воротах. А недалеко было организовано подворье Иверского афонского монастыря, где на протяжении многих веков проходила служба на греческом языке и где всегда останавливались святогорцы. Афон имел огромное влияние в то время на церковную жизнь Руси, являясь часто неоскудеваемым источником церковной литературы, различных сказаний и житий святых, привозимых оттуда.