29. У сигнальных белков есть внутриклеточная и внеклеточная часть; они торчат из поверхности клеточной мембраны так же, как морковь торчит из земли. Внешняя часть взаимодействует с внешним миром и получает сигнал. Этот сигнал проходит через белок внутрь мембраны, в ту часть сигнальной молекулы, которая находится внутри клетки, и там происходит основное действие; там сигнал стимулирует экспрессию генов, своеобразную «реакцию» на сигнал. Эллисон и Краммел нашли в генетическом банке молекулу, у которой внешний компонент – «ботва» морковки – «был примерно на 85 процентов идентичен» внешней сигнальной части CD28. Это семейное сходство могло быть случайным, но Эллисон посчитал, что скорее это означает, что два сигнальных белка на самом деле близкие родственники с эволюционной точки зрения – и делают похожее дело.
– Для меня все рано или поздно сводится к эволюции, – говорит Эллисон.
30. – Парень по имени Чип Холстейн клонировал ее, – рассказывает Эллисон, и это помогло ученым лучше ее изучить. – Не знал, что она делает, просто знал, что ее нет в наивных T-лимфоцитах, которые не включены.
31. «Название CTLA-4 придумал этот француз Пьер Гольдштейн, который тоже провел субтрактивную гибридизацию, чтобы найти какие-нибудь штуки, которые экспрессируются только в T-лимфоцитах. Он взял T-лимфоциты и убрал из них РНК, которая есть и в B-лимфоцитах, а потом посмотрел на то, что осталось. Четвертым веществом, которое он получил, стал CTLA-4, или цитотоксичный T-лимфоцит-ассоциированный белок № 4. Вот откуда появилось название, и оно на самом деле совершенно неверное, потому что, как оказалось, этот белок содержится во всех T-лимфоцитах, а не только в цитотоксичных (T-киллерах). Он есть и в T-хелперах. Он есть во всех T-клетках после того, как их активируют. Но мне очень нравится аббревиатура CTLA-4». Другое название белка – CD152.
32. Linsley et al., «Coexpression and Functional Cooperation of CTLA-4 and CD28 on Activated T Lymphocytes», Journal of Experimental Medicine, 1992, 176: 1595–1604.
33. Краммел разработал модель нажатия обеих «педалей» и протестировал ее на животных, а затем стал пробовать разные сочетания газа и тормоза, CD28 и CTLA-4, словно водитель-новичок. Продемонстрировав, что можно усиливать или ослаблять реакцию T-лимфоцитов в модельных животных, как он предсказал в таблице, сделанной в ранней версии Excel, они окончательно поняли, что нашли именно то, что искали.
– Джим тогда очень активно участвовал в работе, – вспоминает Краммел. – По-моему, он помогал мне, когда я делал инъекцию своей первой мыши.