Одновременно оспа бушевала и в других частях Мексики — в юго-западную часть владений майя она проникла еще до появления испанцев. Майяские города опустели, а майя рассеялись по региону, по-прежнему проявляя жестокость и военную доблесть. Четыре года спустя болезнь проложила дорогу завоевателям в Гватемале, куда пришел один из капитанов Кортеса.
Через десять лет после первой вспышки оспы в Новом Свете болезнь проникла во внутренние районы Южной Америки. Пандемия также обрушила несколько великих доколумбовых царств в Северной Америке. В 1539–1541 годах Эрнандо де Сото занимался покорением могущественного и процветающего вождества Куза, существовавшего на части территории будущих американских штатов Теннесси, Джорджия и Алабама и насчитывавшего около 50 000 человек. Двадцать лет спустя, когда европейцы появились там в следующий раз, людей почти не осталось — дома были брошены, плодоносные сады заросли чертополохом и сорняками. В долине реки Миссисипи де Сото обнаружил сорок пять городов, а век спустя французские землепроходцы Ла Саль и Жолье насчитали там всего лишь семь жалких поселений — на 86 процентов меньше. Бо?льшая часть североамериканцев стала жертвой эпидемии.
В тех частях Гондураса, которые были колонизованы испанцами в первую очередь, до вторжения проживало около 600 000 человек. К 1550 году там осталось только 32 000 коренных жителей. Таким образом, население сократилось на 95 процентов — ужасающая статистика. Другой ученый Ньюсон приводит на этот счет такие цифры: от 30 000 до 50 000 человек были убиты в ходе завоевания, от 100 000 до 150 000 — взяты в плен и вывезены из страны в качества рабов. Почти все остальные — более 400 000 — умерли от болезней.
По оценкам некоторых ученых, которые являются предметом дискуссии, в доколумбову эпоху население Северной Америки составляло около 4,4 миллиона (скорее 1 миллион), Мексики — около 21 миллиона (на самом деле не более трех- четырех), Карибских островов — 6 миллионов и Центральной Америки — около 6 миллионов. Но к 1543 году индейцев на основных Карибских островах (Куба, Ямайка, Эспаньола, Пуэрто-Рико) не осталось: почти 6 миллионов человек умерло. На более мелких островах кое-как продолжали существовать несколько разрозненных индейских поселений.
Падение Теночтитлана, повсеместная гибель местного населения и новые волны пандемии позволили испанцам быстро подавить индейское сопротивление в большей части Центральной Америки. Можно провести нелестное для индейцев сравнение с испанским завоеванием Филиппин, произошедшим приблизительно в это же время.