Вследствие эпидемии огромные пространства Нового Света обезлюдели еще до появления европейцев. Есть много свидетельств европейских первопроходцев, которые, появившись в местном поселении, обнаруживали, что в живых никого не осталось: в домах лежали разлагающиеся, покрытые пустулами мертвецы.
Историки недоумевали, как Кортес с пятью сотнями человек завоевал империю ацтеков с миллионным населением. Выдвигались разные гипотезы: испанцы имели критически важные технологические преимущества в виде лошадей, мечей, арбалетов, пушек и доспехов; испанская военная тактика была более совершенной, благодаря многовековым сражениям с маврами; индейцы не оказывали сопротивления, так как считали испанцев богами; порабощение ацтеками соседних вождеств и плохое управление покоренными народами создали условия для вызревания бунта. Все это верно.
Но настоящим конкистадором стала оспа. Кортес со своим войском занял столицу ацтеков, город Теночтитлан (будущий Мехико), в 1519 году, но вряд ли это можно назвать завоеванием: обеспокоенный император Мотекусома пригласил в город Кортеса, не зная, с кем имеет дело — с богом или человеком. Восемь месяцев спустя, когда Мотекусому убили при таинственных обстоятельствах (то ли испанцы, то ли его подданные), индейцы восстали и легко изгнали испанцев из города в ходе так называемой Noche Triste — "ночи печали". Во время этого сокрушительного бунта многие испанские солдаты были убиты или утонули, пытаясь убежать с острова, на котором располагался город, поскольку набили свои карманы золотом. После этого испанцы обосновались в Тлакскале (Стране Хлеба), в тридцати милях от Теночтитлана (Страны Кактусов), где принялись зализывать раны и размышлять о том, что делать дальше. В этот момент в долину Мехико пришла оспа.
"Когда христиане устали от войны, — писал один из монахов, — Господь счел уместным наслать на индейцев оспу". За шестьдесят дней оспа убила по меньшей мере половину обитателей Теночтитлана, население которого до контакта с европейцами составляло как минимум 300 тысяч человек (скорее это численность ацтекского населения всей долины Мехико). От нее скончался и очень способный преемник Мотекусомы, Куитлахуак, который за сорок дней своего правления стал быстро создавать военные союзы: если бы он остался в живых, то, скорее всего, изгнал бы Кортеса.
Но поскольку население Теночтитлана уменьшилось в два раза, а из-за эпидемии город и окрестности погрузились в хаос, Кортес снова занял его в 1521 году. Худшим последствием оспы стала полная деморализация индейцев: они ясно видели, как болезнь косит их, щадя при этом многих испанцев, и решили, что боги их прокляли и бросили, перейдя на сторону европейцев. Когда испанцы заняли город, один из наблюдателей написал: "Улицы были завалены трупами и больными, и нашим воинам приходилось шагать по телам".