Самолет имел характерную сигарообразную форму фюзеляжа с разнесенным двухкилевым оперением и – что отличало большинство проектов Мясищева и в последующем – содержал целый ряд новаторских решений, для советского авиастроения еще непривычных: вентилируемые гермокабины экипажа, схему шасси с новой стойкой, дистанционно управляемое стрелковое вооружение. Силовой установкой служили V-образные двигатели М-120ТК с турбокомпрессорами. Самолет был способен поднимать самую тяжелую на тот момент советскую авиабомбу ФАБ-2000, общая нагрузка могла доходить до 4000 кг.
В ходе испытаний усилили вооружение самолета, изначально включавшее только пулеметы ШКАС: в носовой установке пулемет заменили на 20-мм пушку ШВАК, на нижней дистанционной установке стрелка-радиста ШКАС заменили пулеметом БС калибра 12,7 мм.
Однако доведению машины до серийного выпуска помешала уже знакомая проблема – ненадежность двигателей и турбокомпрессоров. В 1942 году часть летных испытаний была проведена без турбокомпрессоров, в результате чего полученные летные данные были намного ниже расчетных – потолок 8300 м и скорость 542 км/ч. Впрочем, и эта «заниженная» скорость превышала показатели большинства серийных бомбардировщиков. Испытания при этом проходили с большими перерывами, в том числе и по организационным причинам, связанным с реорганизациями КБ.
В 1943 году было принято решение установить на самолет двигатели М-71. Был осуществлен также ряд иных доработок, в том числе переработана с учетом замечаний испытателей гермокабина. Но к испытаниям «дублера» удалось приступить только в мае 1944 года, продолжались они до июня 1945 года. В результате была получена скорость 570 км/ч, потолок 10 750 м и дальность 3740 км. Однако к этому моменту уже велась разработка машин с более высокими показателями.
В июне 1943 года В. Мясищев был назначен главным конструктором завода № 22. Однако обеспечением выпуска Пе-2 его деятельность в этом качестве не ограничилась. В начале 1944 года Мясищев предлагает разработку на базе Пе-2 скоростного бомбардировщика с увеличенной массой и номенклатурой бомбовой нагрузки. Уже к концу марта постройка самолета Пе-2И была завершена.
Несмотря на сохранение наименования, по существу, это был новый самолет, хотя и использующий – по крайней мере на первом этапе – некоторые элементы конструкции Пе-2, такие как консоли крыла, хвостовую часть фюзеляжа и оперение. Машина получила новый фюзеляж, который был более чем на метр длиннее и на 1,3 метра шире, что позволяло размещение в бомбоотсеке бомбы ФАБ-1000. Экипаж состоял из двух человек, вооружение сохранили, но сократили до минимума: неподвижный курсовой 12,7-мм УБК и второй такой же пулемет в дистанционно управляемой установке в хвосте. На самолете были установлены двигатели М-107А, позволившие развить скорость 656 км/ч.