В 1427 г., после смерти дяди, Джурадж Бранкович пришел к власти в Сербии. Дабы укрепить свое положение, дочь Мару, отдал в жены султану Мураду II, а Катаринию выдал за влиятельного венгерского вельможу графа Ульриха Цельского, состоявшего в родстве с королём. Уже в сентябре 1427 г. деспот вынужден был вернуть венграм Белград, в котором из сербских учреждений осталась только Белградская митрополия. Тем не менее Сигизмунд подтвердил право Джураджа на владение Мачвой, которую тот должен был защищать от турок.
В 1427–29 гг. турки совершали разорительные набеги на Сербию и захватили город Лазаря Крушевац. Деспоту пришлось подчиниться султану и согласиться на его требование ежегодно выплачивать пятьдесят тысяч дукатов и предоставлять по требованию одиннадцать тысяч всадников.
Чтобы компенсировать утрату Белграда как оборонительного укрепления, Джурадж сразу приступил к сооружению на Дунае крепости Смедерево. Продолжавшееся всего два года (1428– 30 гг.) строительство, поспешное из-за турецкой опасности, легло тяжким бременем на сербский народ, возложивший вину за свои страдания на чужеземную жену деспота Ирину, брат которой следил за работами. Смедерево становится новой столицей, в которой Джурадж издаёт грамоты и чеканит монету, и церковным центром. Сюда переезжает митрополичья кафедра из венгерского Белграда. После падения Константинополя в город, расположенный у места впадения реки Езавы в Дунай, привозят мощи св. апостола Луки. Для сербов в то время Смедерево значило то же, что Константинополь для византийцев. Как и греки, они называли его просто «город».
Джурадж испытывал глубокое уважение к Византии. В 1428 г. император Иоанн VIII Палеолог удовлетворил его просьбу о предоставлении ему деспотского титула. Когда Константинополь пал, Джурадж плакал и молился, не выходя из своих покоев. Во внешней политике он продолжил опираться на венгерского короля Сигизмунда, который в 1433 г. стал императором Священной римской империи германской нации. Для него Сербия была внешним рубежом обороны от турок.
И всё-таки в 1438 г. турки вторгаются в Сербию и разоряют многие крепости, в том числе и задужбину Стефана Лазаревича Манасию. Турки занимают и Смедерево, которое становится центром санджака – административно-территориальной единицы во главе с исак-бегом из Скопья. Джурадж бежит в Зету, не оставляя при этом намерений оказывать туркам сопротивление. За это Мурад ослепляет его сыновей Гргура и Стефана.
Деспот заключает союз с польским королём Владиславом I (пришедшим к власти после смерти Сигизмунда) и его воеводой Янко Хуньяди (прославленный Янко Сибинянин из сербского эпоса). Владислав во главе польских, венгерских, валашских и сербских войск наголову разбивает турок у Ниша и Алексинаца, продвигаясь вглубь вражеской территории – вплоть до Софии. После переговоров и подписания мира в апреле 1444 г. (посредником выступила жена султана Мурада II Мара) Джурадж восстанавливает свою власть в Сербии и возвращает Смедерево, но с условием сохранения лояльности в отношении султана. Поэтому деспот не участвовал в походе крестоносцев на Варну, где турки нанесли им тяжёлое поражение.