В половине первого Коллингвуду удалось прорезать строй кораблей Вильнёва. При этом английские корабли давали мощные залпы обоими бортами с дистанции в несколько десятков метров, нанося противнику тяжелые потери. Ядра, выпущенные почти в упор, производили страшный урон, калеча людей, ломая мачты и надстройки. Опытные английские артиллеристы стреляли втрое быстрее, чем испанские и французские, и это решило исход боя.
В час дня колонна Нельсона прорезала франко-испанский центр. Линейный корабль «Виктория» дал продольный залп по флагманскому кораблю Вильнёва «Буцентавр». При этой атаке сам Нельсон был смертельно ранен ружейной пулей в грудь и умер еще до окончания сражения, но на его исход смерть командующего уже повлиять никак не могла. Последними словами Нельсона стало восклицание: «Все кончено, они добились своего. Слава богу, я исполнил свой долг!»
Как и предполагал Нельсон, авангард Вильнёва прибыл к месту боя с большим опозданием. Правда, его появление отвлекло на себя основные силы заменившего Нельсона Коллингвуда, что позволило 11 судам испано-французского арьергарда оторваться от противника и уйти в Кадис.
К половине шестого вечера сражение завершилось полным разгромом франко-испанского флота. Англичане полностью сожгли один («Ахилл») и захватили 17 неприятельских кораблей (8 французских и 9 испанских). Сами они при этом потерь не имели (16 их кораблей, правда, были серьезно повреждены и отправлены назад в Англию). Потери англичан составили примерно 1600 человек убитыми и ранеными, а испанцы и французы потеряли более 7 тысяч человек убитыми, ранеными и взятыми в плен. Командующий испанскими силами вице-адмирал Гравина был смертельно ранен, а сам Вильнёв, чей флагманский корабль «Буцентавр» лишился всех мачт, попал в плен.
В сражении при Трафальгаре адмирал Вильнёв проявил личное мужество, но так и не смог повлиять на его исход. Как написал А. З. Манфред, «французский флот был неизмеримо слабее английского, и не вина Вильнёва, а его трагедия состояла в том, что он не смог одолеть могучего противника». Титулованного пленника вместе с другими его товарищами по несчастью доставили в Англию.
Узнав о разгроме своего флота, Наполеон был крайне опечален. О Вильнёве император с негодованием сказал:
— Этот офицер в генеральском чине не был лишен морского опыта, но ему не хватало решимости и энергии. Он обладал достоинствами командира порта, но не имел качеств, необходимых солдату.
В Англии Вильнёва и других офицеров поместили, конечно же, не в тюрьму, а в укрепленную загородную резиденцию, где они могли жить относительно свободно, а охрана предназначалась в основном для их же защиты от проявлений неприязни со стороны местного населения. Вильнёв был поселен в один дом с другими старшими офицерами, где все ели за одним столом. Вице-адмирал был мрачен и проявлял эмоции только тогда, когда газеты объявляли об очередной французской победе.