Премьера не состоялась, что больно ранило Мендельсона. Он даже писал друзьям из Парижа: «Я не могу больше выносить «Реформационную симфонию», я сжег бы ее охотнее, чем какое-либо другое свое сочинение». Это было первое большое разочарование. Разочарование принесла премьера Пятой симфонии ре мажор («Реформационной») в 1832 году в Берлине. Публиковать симфонию автор отказался. Ее издание было осуществлено через 21 год после смерти композитора, где она была обозначена № 5, как последняя симфония композитора.
Вскоре после этого первого музыкального поражения он получает одну за другой печальные известия о смерти друга юности Эдуарда Ритца, а затем — Гете. Сам Мендельсон во время пребывания в Париже заболевает холерой. Вскоре приходит новое печальное известие — умер Цельтер, который пережил своего друга Гете только на несколько недель. Таким образом, Феликс за короткое время потерял двух покровителей. После смерти Цельтера освободилось место руководителя Певческой академии. Для отца Мендельсона было ясно, что его сын, как бывший ученик Цельтера, должен занять это место. Но власти города не захотели брать на это место «еврейского мальчишку». Преемником Цельтера стал его бывший заместитель, почтенный и посредственный музыкант.
25 июня 1832 года Мендельсон возвращается в Берлин. Здесь в марте 1833 года он закончил самое популярное произведение — «Итальянскую симфонию», в ликующем начале которой чувствуется восхищение красотами этой страны. Впервые она была исполнена 13 мая 1833 года в Лондоне; дирижировал он сам, и это увеличило его популярность. Из пяти симфоний Мендельсона две — «Итальянская» и «Шотландская» — удержались в мировом симфоническом репертуаре. Обе тесно связаны с классицистскими традициями. «Итальянская симфония» A-dur была создана под непосредственным впечатлением поездки композитора по Италии. Для Мендельсона характерно, что в Италии он прежде всего увидел ее живое народное творчество (в отличие от многих романтических художников, которых Италия привлекала как «музей Ренессанса» или страна «разбойничьей романтики»). Симфония проникнута светлыми, теплыми тонами итальянского фольклора.
Среди обширного и разнообразного наследия Мендельсона одно из центральных мест принадлежит его «Песням без слов» для фортепиано. Их значение в творчестве Мендельсона сопоставимо со значением романса в музыке Шуберта. Мендельсон обращался к этому жанру на протяжении почти всей своей творческой жизни. Законченный музыкальный стиль, сложившийся уже в первых «Песнях без слов» (конец 20-х годов), не исчерпывает собой все стороны искусства Мендельсона. Но он стал выразителем наиболее типичных черт творчества композитора. Именно широкое проникновение лирических образов «Песен без слов» во многие его сонатно-симфонические и ораториальные произведения придало последним характерно «мендельсоновские» черты, отличающие эту музыку от ее классических образцов. На создание лиричных «домашних» миниатюр Мендельсона натолкнули фортепианные пьесы ряда современных композиторов, в частности Филда и Тальберга. В этом смысле Мендельсон не был оригинален, он лишь отвечал на художественные запросы современности. И, однако, ни одному из композиторов, вдохновивших Мендельсона, не удалось создать камерную фортепианную литературу, равную «Песням без слов» «Весенняя песня» из «Песни без слов» очень быстро стала известной и любимой во всем мире.