Ко второй экспедиции, которая началась в мае 1670 года, Ледерер подготовился более основательно и отправился в путь с пятью индейцами-проводниками и двадцатью англичанами под командованием майора Уильяма Харриса. Самый важный урок, усвоенный Ледерером во время первой экспедиции, заключался в том, что в горах невозможно обойтись без помощи местных племен, которые знают все тропинки. Чтобы завоевать доверие индейцев, он захватил с собой множество товаров: прочные ткани, острые инструменты, разные безделушки и крепкие алкогольные напитки. Еще он научился путешествовать по чужому континенту с большим комфортом, чем раньше. Так, например, он отказался от спального мешка и начал спать в гамаке, который был «более прохладным и удобным, чем любая кровать на свете». Он охотился на оленей, индеек, голубей, куропаток и фазанов, а перед походом в горы, где дичи было мало, заранее запасался копченым мясом. Вместо сухарей он брал в дорогу сушеную кукурузную муку (то есть «индейскую пшеницу»), в которую добавлял немного соли. Англичане смеялись над его странной снедью, но только до тех пор, пока их сухари не заплесневели от влаги. Тогда они попытались выпросить у Ледерера кукурузную муку, но он, «серьезно настроившись на дальнейшие открытия», отказался делиться.
Через два дня после начала путешествия отряд пришел в деревню, в которой была построена пирамида из камней. Ледерер спросил у жителей деревни, как лучше пройти к горам. Старик нарисовал посохом на земле карту и две извилистые тропинки, одна из которых вела на север, а вторая – на юг. Однако компаньоны Ледерера пренебрегли советами старика и продолжили идти строго на запад, ориентируясь исключительно по компасу. Ледерер неохотно последовал за ними. Следующие девять дней они без остановки скакали по пересеченной местности и порядком измотали своих лошадей. Ледерер сравнивал себя с сухопутным крабом, который переползает через каждое растение на своем пути, вместо того чтобы просто обойти его, и поэтому за день покрывает не более двух футов. В конце концов экспедиция вышла к текущей на север реке, которую майор Харрис ошибочно (по другой версии умышленно) принял за приток сказочного «Канадского озера». Обнаружив столь важный ориентир, Харрис решил, что отряду пора возвращаться в Джеймстаун. Ледерер не согласился, после чего разразился серьезный конфликт. Люди Харриса, голодные и обессиленные, угрожали Ледереру расправой, но он предъявил им письмо от губернатора, в котором тот разрешил ему идти вперед настолько далеко, насколько посчитает нужным. Спор закончился тем, что Харрис и его люди повернули назад, оставив Ледерера с ружьем и единственным проводником – индейцем из племени саскуэхэннок по имени Джекзетавон. Харрис вернулся в колонию и, по словам Ледерера, начал «всячески превозносить свои заслуги и умалять мои, предполагая, что я уже не вернусь и не смогу опровергнуть его слова».