Сражение началось канонадой, от которой особенно страдали французские войска: ядра вырывали целые ряды. Батальон ландскнехтов потерял около 1000 человек, между тем как испанцы лежали на земле, укрываясь, таким образом, от действия французских ядер.
Видя это, герцог Феррарский взял часть орудий с правого фланга, провел их за своими войсками на левый фланг и оттуда начал продольно обстреливать армию Лиги. Кавалерия ее начала нести большие потери. Фабриций Колонна не вытерпел и, вопреки приказанию Кардона, бросился из укреплений с тяжелою конницею в атаку на французов; за ним двинулись и остальные войска. Колонна опрокинул латников правого крыла французской армии: их поддержал из центра Ла Палисс, но кавалерия Колонны взяла перевес; когда же к месту боя прискакал Иво д’Алегре с 250 копий от моста через Ронко, то энергичной атакой кавалерия Колонны были опрокинута и обращена в бегство. Пехота Кардона двинулась левее своей конницы. Навстречу ей Гастон направил гасконцев и итальянцев из главных сил и арьергарда, так как ландскнехты были заняты испанской пехотой авангарда. Завязался упорный пехотный бой в центре. Сойдясь на близкое расстояние с противником, испанцы приостановились; вышли на единоборство испанский капитан Самудио и немецкий Яков Эмский; последний был сражен в этом поединке. Тогда немецкая масса двинулась, опустив пики, в атаку, и испанцы должны были отступить, впрочем, лишь на несколько шагов; быстро оправившись, они схватились за кинжалы и шпаги и, взяв пики на руку, двинулись на немцев; задние шеренги теснились за передними; некоторые испанцы пробились до самой середины квадратного строя немцев, через прикрытие из алебардистов, окружавших развевавшиеся знамена и музыкантов.
Но в это время выяснился серьезный успех французов на обоих флангах: кавалерия Колонны давно уже бежала; Пескара, атаковавший легкую конницу и конных лучников ордонансовых рот, тоже был опрокинут и сам попался в плен. Тогда Гастон решил довершить поражение противника в центре. Всю кавалерию, кроме высланной для преследования, он бросил на испанскую пехоту. Имея перед собою ландскнехтов и окруженные латниками, испанцы вынуждены были отступать, что и производили в полном порядке, отбиваясь от преследующего неприятеля. Наварро искал смерти, но был взят в плен.
Гастон, в надежде сломить эти последние остатки разбитой армии Лиги со слабым, наскоро собранным эскадроном, бросился на уходивших испанцев; удар копья покончил его молодую жизнь в ту минуту, когда он уже почти одержал победу. Потери французов были около 4000, испанцев и итальянцев – до 6000. Когда французский король Людовик XII узнал о смерти Гастона де Фуа, то воскликнул: «Я отказался бы от последнего клочка итальянской земли, лишь бы воскресить Гастона и всех храбрецов, погибших с ним. Не приведи Боже одерживать такие победы!» Это характерное сражение замечательно действием в бою артиллерии, которая, при всех ее недостатках, оказалась уже страшным оружием в руках талантливого герцога Феррарского.