По британским стандартам, оборонительное вооружение «Летающих крепостей» было слабым, поэтому В-17С использовались англичанами только для учебных целей. Тем не менее 8 июля 1941 г. британское командование направило три «Летающие крепости» в экспериментальный высотный рейд на Вильгельмсхафен. Вскоре все бомбардировщики В-17С были переданы Бомбардировочному командованию, где их стали использовать для атак кораблей и судов в открытом океане и патрулирования вод в поисках германских подводных лодок.
Модификация бомбардировщика В-17Е получила действительно мощное вооружение. Оборонительное вооружение этих «Летающих крепостей» позволяло отражать атаки германских истребителей в небе Европы. В конструкции В-17Е нашли отражение выводы, сделанные по итогам не слишком удачного использования англичанами бомбардировщиков В-17 в небе Европы, а также опыт американцев в Пёрл-Харборе и на Филлипинах.
В-17С был практически беззащитен от атак из задней полусферы. И это довольно быстро обнаружили германские и японские летчики-истребители. Улучшение оборонительного вооружения стало наивысшим приоритетом при создании модификации В-17Е.
Фюзеляж за местом радиста был расширен под установку хвостовой стрелковой точки с парой крупнокалиберных пулеметов. Стрелка разместили в основании киля, закрыв прозрачным колпаком. Стрелок не сидел, а стоял на коленях. У вертикального оперения большой площади появился форкиль, был увеличен размах горизонтального оперения. Предусматривалась возможность монтажа пары крупнокалиберных пулеметов, стрелявших через съемную верхнюю панель радиоотсека. Бортовые фюзеляжные пулеметы монтировались у прямоугольных окон. На нижней поверхности фюзеляжа, сразу за бомбоотсеком, появилась дистанционно управляемая установка «Бендикс» с двумя крупнокалиберными пулеметами. Из спаренной крупнокалиберной установки «Сперри», смонтированной на верхней поверхности планера, при необходимости вел огонь бортинженер. Верхняя и нижняя стрелковые точки имели круговые сектора обстрела.
В носовой части фюзеляжа в шаровых установках и в оконных проемах поставили еще несколько 7,62-мм и 12,7-мм пулеметов. Теперь бомбардировщик по праву носил название «Летающая крепость», он был способен достойно встретить противника с любого направления, а атака в хвост стала особенно рискованной для вражеских истребителей.
В конце 1940 г. с фирмой «Боинг» был заключен контракт на поставку 277 бомбардировщиков В-17Е, но для выполнения этого крупного заказа на фирме не хватало рабочих и материалов. И только прямое вмешательство правительства весной 1941 г. помогло решить эту проблему. Первый В-17Е строили 150 дней, а последний, 512-й, – всего 49 дней! Стоимость одного бомбардировщика В-17Е составляла 298 065 долларов.