При всем господстве традиционной зороастрийской веры конфессиональная политика Шапура была вполне умеренной, до поры до времени даже толерантной. При нем на территорию Персидского царства стало активно проникать христианство, главным образом несторианского толка. В основном христиане проживали в Месопотамии. Рост и влияние христианской общины стали со временем раздражать не только магупатов, но также персидских манихеев и иудеев. «Царь царей» до поры до времени не рассматривал христиан как врага, однако постепенно ситуация менялась: конфронтация — теперь уже не с Римом, а с Константинополем — входила в открытую стадию, и в персидских последователях Христа Шапур II, не без подсказки «доброжелателей», стал отчетливо видеть шпионов и предательскую «пятую колонну»>{68}. В 338–339 годах начались гонения на христиан, которые выражались, во-первых, в принуждении к маздаяний-ской вере и открытых расправах, а во-вторых — в двойном увеличении подушного налога для христиан>{69}. Отказывавшиеся его выплачивать опять же подвергались расправам. Как повествует «Хроника Арбелы», «многие семьи были изничтожены с корнем… и меч продолжал взмахивать над их шеями…»>{70}.
В 338 году проперсидская партия в Армении свергла Хосрова III. Однако желанного контроля над этой страной Шапур так и не добился — начались восстания против персов. Чтобы окончательно не потерять свои позиции в регионе, он счел целесообразным восстановить на армянском троне Аршака II — сына и законного наследника Тиграна и, соответственно, внука Хосрова. Этот шаг позволил упрочить позиции Сасанидов в Кавказском регионе.
Подстраховавшись со стороны Армении, Шапур направил свои усилия на западное направление. В 346 году он во второй раз подверг осаде Нисибис, но снова безрезультатно. В 344 или 348 году сасанидское войско обрушилось на римские владения, перейдя реку Тигр неподалеку от римской крепости Сингары (современный город Синджар на севере Ирака). Здесь, на равнине, раскинувшейся на 20–25 километров к юго-западу от Тигра, персы во главе с самим Шапуром II и ромеи во главе с Констанцием II сошлись в крупном полевом сражении. Несмотря на некоторый успех, результаты его не принесли Шапуру особых стратегических достижений. В 350 году шахиншах организовал третью осаду неприступного Нисибиса, в ходе которой полегло 20 тысяч персов. Армия Сасанидов в очередной раз отхлынула от крепостных стен не солоно хлебавши. Причиной тому, однако, были не только крупные потери.